Analyse et modélisation du repliement spatial de l'épigénome

Analysis and modelization of the spatial folding of the epigenome

• Auteur / Autrice : Noëlle Haddad
• Direction : Cédric Vaillant
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique
• Date : Soutenance le 17/11/2016
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Physique et Astrophysique de Lyon (1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : École normale supérieure de Lyon (2010-...)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de physique (Lyon ; 1988-....)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Marc Victor
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cédric Vaillant, Jean-Marc Victor, Angelo Rosa, Ralf Everaers, Giacomo Cavalli, Daniel Jost, Kerstin Bystricky, Julien Mozziconacci
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Marc Victor, Angelo Rosa

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inférence

Chromatine

Mots clés libres

Chromatine

Organisation nucléaire

Compartimentation 3D

Hi-C

Physique des polymères

Copolymère par bloc

Inférence

Chromatin

Nuclear organization

3D compartimentalization

Hi-C

Polymer physics

Block copolymer

Inference

Résumé

L'ADN chromosomique des cellules eucaryotes est fortement condensé au sein d'un complexe nucléoprotéïque, la chromatine. Aussi bien l'organisation spatiale que la composition biochimique (état “épigénomique”) de la chromatine jouent un rôle fondamental dans la régulation des gènes. Grâce aux récents développements des techniques de séquençage à haut-débit, il est possible de déterminer l'état épigénomique local de la chromatine ainsi que la probabilité de contact entre deux sites génomiques (technique dite de “Hi-C”). Ces deux techniques ont permis de mettre en évidence l’existence de domaines d’interaction dont les positions corrèlent fortement avec la segmentation épigénomique de la chromatine. Cependant, les mécanismes responsables de ce couplage sont encore mal compris. L’objectif de cette thèse est de bâtir des modèles physiques permettant de valider l’hypothèse que l’épigénome est un acteur majeur dans le repliement 3D de la chromatine. Pour cela, nous avons tout d’abord développé “IC-Finder”, un algorithme permettant de segmenter les cartes Hi-C en domaines d’interaction. Nous avons alors pu quantifier précisément l’association entre épigénome et organisation de la chromatine. Les corrélations trouvées justifient l’idée de modéliser la chromatine par un copolymère par bloc dont les monomères ont chacun un état épigénomique. Dans ce cadre, nous avons développé une méthode d’inférence des potentiels d'interaction entre sites génomiques à partir des cartes Hi-C expérimentales. Ce travail permettra à plus long terme de prévoir l’organisation de la chromatine sous différentes conditions, ce qui permettra d’étudier en particulier les changements de structure résultant de l’altération de l’épigénome.

DNA of eukaryotes is highly condensed in a nucleoprotein complex called chromatin. Both the spatial organization and the biochemical composition (“epigenomic” state) of the chromatin are fundamental for gene regulation. Remarkably, recent studies indicate that1D epigenomic domains tend to fold into 3D topologically associated domains (TADs) forming specialized nuclear chromatin compartments. In this thesis, we address the question of the coupling between chromatin folding and epigenome. We first built a software called IC-finder to segment HiC maps into interacting domains. We next used it to quantify correlations between the TADs and epigenomic partitions of the genome. This led us to develop a physical model of the chromatin with the working hypothesis that chromatin organization is driven by physical interactions between epigenomic loci. We modeled chromatin as a block copolymer where each block corresponds to an epigenomic domain. With this framework, we developed a method to infer interaction parameters between chromatin loci from experimental Hi-C map. An outcome of such inference process would be a powerful tool to predict chromatin organization in various conditions, allowing investigating in silico changes in TAD formations and long-range contacts when altering the epigenome.