Thèse soutenue

Lésions d'ischémie-reperfusion myocardiques : régulation de la transition de perméabilité et rôle de l'activation de l'inflammation locale et systémique
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Auteur / Autrice : Thomas Bochaton
Direction : Michel OvizeDelphine Baetz
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie cardiaque et cardioprotection
Date : Soutenance le 05/12/2016
Etablissement(s) : Lyon
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
Laboratoire : Cardio-Vasculaire, Métabolisme Diabétologie et Nutrition (Lyon)
Jury : Président / Présidente : Emmanuelle Canet-Soulas
Examinateurs / Examinatrices : Élise Belaidi, Éric Bonnefoy-Cudraz
Rapporteurs / Rapporteuses : Denis Angoulvant, Fabrice Prunier, Christophe Piot

Résumé

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L'infarctus du myocarde est la première cause de mortalité dans le monde. La reperfusion précoce est le traitement central de la prise en charge thérapeutique. Mais bien que salvatrice, la reperfusion s'accompagne elle-même de lésion dite de reperfusion. La mitochondrie et l'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (mPTP) sont au centre de ces lésions de reperfusion. Le dysfonctionnement mitochondrial et la nécrose entraine par ailleurs une intense réponse inflammatoire locale et systémique. Le post-conditionnement ischémique et pharmacologique (par la cyclosporine A, CsA) constitue une voie de recherche importante afin de limiter les lésions de reperfusion. Mes travaux de thèse se sont attachés à étudier le rôle de la Sirtuine 3 dans la cardioprotection ainsi que d'étudier la réponse inflammatoire locale et systémique induite par l'ischémie/reperfusion (I/R) myocardique.Nous avons précisé le mécanisme d'action du post-conditionnement, qui semble médié par l'activation de la sirtuine 3 et la désacétylation de la cyclophiline D qui contribue à inhiber l'ouverture du mPTP. Nous avons ensuite montré que l'I/R myocardique induisait une intense réponse inflammatoire chez l'homme avec un rôle particulier d'IL-17A, IL-6, IL-8 et IL-10. Cependant, cette réponse inflammatoire n'était pas modifiée par l'utilisation de CsA. Enfin, nous avons pu montrer que le facteur induit par l'hypoxie (HIF-1a), qui est surexprimé lors de l'I/R est un important activateur la réponse inflammatoire, notamment sur l'inflammasome, et que le Nicotinamide Mononucléotide possède un rôle anti-inflammatoire en empêchant la stabilisation de HIF-1a. Tous ces éléments sont autant de cibles thérapeutiques potentielles à développer avec de nouvelles études