Modéliser le métabolisme : expliciter les réponses aux perturbations et composer des consortia microbiens

Models and algorithms applied to metabolism : from revealing the responses to perturbations towards the design of microbial consortia

• Auteur / Autrice : Alice Julien-Laferriere
• Direction : Marie-France Sagot, Vincent Lacroix, Susana Vinga
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : BioInformatique
• Date : Soutenance le 08/12/2016
• Etablissement(s) : Lyon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Université Claude Bernard (Lyon ; 1971-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Jury : Président / Présidente : Céline Brochier-Armanet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jochen Förster, Uwe Sauer, Jacques Van Helden

Mots clés

Mots clés contrôlés

Programmation par contraintes

Hypergraphes

Métabolisme

Petites molécules

Mots clés libres

Métabolisme des petites molécules

Modélisation des réseaux métaboliques

Communautés microbiennes

Consortium synthétique

Hypergraphes dirigés

Programmation sous contraintes

Hyper-histoires métaboliques

Transition métabolique

Small molecule metabolism

Metabolic network modelling

Bacterial communities

Synthetic consortium

Directed hypergraphs

Constraint-based programming

Metabolic hyperstories

Metabolic shifts

Résumé

Lors de cette thèse, je me suis intéressée à la modélisation du métabolisme des micro-organismes. Nous nous sommes focalisé sur le métabolisme des petites molécules qui ne prend pas en compte les réactions associées aux macromolécules, telle que la synthèse des protéines.Nous avons ainsi utilisé différents formalismes de modélisation.Tout d'abord, nous avons développé TOTORO où les réseaux métaboliques sont représentés par des hypergraphes dirigés et qui permet d'identifier les réactions ayant participé à une transition métabolique. TOTORO a été utilisé sur un jeu de données sur la levure en présence de cadmium. Nous avons pu montrer que nous retrouvons les mécanismes connus de désintoxication.Ensuite, en utilisant une méthode de modélisation par contraintes, nous discutons d'un développement en cours, KOTOURA, qui propose d'utiliser les connaissances actuelles de concentrations de métabolites entre différentes conditions pour inférer de manière quantitative les possibles asynchronies des réactions lors du passage d'un état stable à un autre. Nous avons testé son implémentation sur des données simulées.Enfin, nous proposons MULTIPUS, une méthode d'extraction d'(hyper)-arbres de Steiner dirigés qui permet de sélectionner les voies métaboliques pour la production de composés au sein d'une communauté bactérienne. Les réseaux métaboliques sont modélisés en utilisant des hypergraphes dirigés et pondérés. Nous proposons un algorithme de programmation dynamique paramétré ainsi qu'une formulation utilisant la programmation par ensemble réponse. Ces deux propositions sont ensuite comparées dans deux cas d'applications

In this PhD work, we proposed to model metabolism. Our focus was to develop generic models, that are not specific to one organism or condition, but are instead based on general assumptions that we tried to validate using data from the literature.We first present TOTORO that uses a qualitative measurement of concentrations in two steady-states to infer the reaction changes that lead to differences in metabolite pools in both conditions.TOTORO enumerates all sub-(hyper)graphs that represent a sufficient explanation for the observed differences in concentrations. We exploit a dataset of Yeast (Saccharomyces cerevisiae) exposed to cadmium and show that we manage to retrieve the known pathways used by the organisms. We then address the same issue, but using a constraint-based programming framework, called KOTOURA, that allows to infer more quantitatively the reaction changes during the perturbed state. We use in this case exact concentration measurements and the stoichiometric matrix, and show on simulated datasets that the overall variations of reaction fluxes can be captured by our formulation.Finally, we propose MULTIPUS, a method to infer microbial communities and metabolic roads to produce specific target compounds from a set of defined substrates. We use in this case a weighted directed hypergraph. We apply MULTIPUS to the production of antibiotics using a consortium composed of an archae and an actinobacteria and show hat their metabolic capacities are complementary. We then infer for another community the excretion of an inhibitory product (acetate) by a 1,3-propanediol (PDO) producer and its consumption by a methanogene archae