Thérapies par rayonnements appliquées au cas du glioblastome : intérêt du suivi par spectroscopie et imagerie de diffusion par résonance magnétique : vers une thérapie bimodale

Radiation therapies for glioblastoma : Interest of post-treatment monitoring with magnetic resonance diffusion imaging and spectroscopy : Towards a bimodal therapy

• Auteur / Autrice : Magali Toussaint
• Direction : Muriel Barberi-Heyob, Sophie Pinel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 15/11/2016
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en automatique (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Felblinger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Lux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Gazeau, Patricia Vicendo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Radiothérapie

Glioblastome

Terbium

Rayons X

Photosensibilisants

Photochimiothérapie

Mots clés libres

Thérapie photodynamique interstitielle

Glioblastome

Nanoparticules multifonctionnelles

Imagerie par Résonance Magnétique

Radiothérapie

Interstitial photodynamic therapy

Glioblastoma

Multifunctional nanoparticles

Magnetic resonance imaging

Radiotherapy

Résumé

Les limitations rencontrées aujourd'hui dans le traitement du glioblastome (GBM) concernent notamment la qualité de l'exérèse dont dépend le pronostic et le manque de contrôle local de la croissance tumorale, sachant que les récidives apparaissent dans plus de 80% des cas dans le volume cible de radiothérapie. Dans ce contexte, la thérapie photodynamique interstitielle (iPDT) se présente comme un outil complémentaire prometteur qui permettrait d'améliorer le contrôle local de la tumeur. La première partie de ce travail de thèse a porté sur le suivi longitudinal par Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) de la réponse tumorale post-iPDT sur un modèle de rat nude xenogreffé en orthotopique par un modèle de GBM humain. Le suivi par IRM et Spectroscopie par Résonance Magnétique (SRM) a fourni des indicateurs précoces de l'efficacité du traitement, permettant de discriminer dès un jour post-iPDT les animaux répondeurs des non-répondeurs. Cependant, une des limitations de la PDT, demeure la faible profondeur de pénétration de la lumière visible utilisée pour activer le photosensibilisateur et induire les réactions de photo-oxydations. La seconde partie de ce travail a porté sur l'évaluation d'un nouveau concept appelé "PDTX" permettant de coupler l'effet photodynamique à celui de la radiothérapie pour une radiothérapie photodynamique, en jouant notamment sur la complémentarité des espèces réactives de l'oxygène générées et des effets RX-induits. Pour cela, nous avons validé l'intérêt d'une nanoparticule hybride de type AGuIX® composée de terbium et de porphyrine, le terbium étant le scintillateur capable d'être excité par les rayons X et d'émettre des photons à une longueur d'onde appropriée pour activer le photosensibilisateur. Le transfert d'énergie par FRET (Förster Resonance Energy Transfer) entre le terbium et la porphyrine a été mis en exergue. Les résultats in vitro démontrent le potentiel thérapeutique de ce nouveau nano-objet à basse énergie

The limitations encountered today in the treatment of glioblastoma (GBM) involve the quality of the resection on which depends prognosis and the lack of local control of the tumor, knowing that relapses occur in 80% of cases in the radiotherapy target tumor volume. In this context, interstitial photodynamic therapy (iPDT) is a promising additional tool that would allow to improve local control of the tumor. The first part of this thesis focused on the longitudinal follow-up by Magnetic Resonance Imaging (MRI) of the post-iPDT tumor response in a nude rat model of orthotopic xenograft of human GBM cell line. MRI and Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) monitoring provided early indicators of the effectiveness of treatment, for discriminate from one day post-IPDT non-responders from responders animals. However, one of the limitations of PDT remains the low penetration of visible light used to activate the photosensitizer and induce reactions of photo-oxidation. This is why the second part of this research focused on the evaluation of a new concept called "PDTX" for coupling the photodynamic effect with radiotherapy effect for a photodynamic radiotherapy, playing especially on the complementarity of reactive species of oxygen generated and RX-induced effects. For this, we validated the interest of an AGuIX®-type hybrid nanoparticle composed of terbium and porphyrin, terbium being the scintillator capable of being excited by X-rays and emits photons at an appropriate wavelength in order to activate the photosensitizer. The energy transfer FRET (Förster Resonance Energy Transfer) between terbium and porphyrin was highlighted. In vitro results demonstrate the therapeutic potential of this new nano-object at low-energy