Thèse soutenue

Inflammation et stress oxydant dans l'athérosclérose : rôle dans les réponses vasculaires des S-nitrosothiols
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Auteur / Autrice : Eugenia Belcastro
Direction : Isabelle LartaudAlfonso Pompella
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 03/11/2016
Etablissement(s) : Université de Lorraine en cotutelle avec Università degli studi (Sienne, Italie)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament (Nancy) - Cibles thérapeutiques- formulation et expertise pré-clinique du médicament / CITHEFOR
Jury : Président / Présidente : Céline Demougeot
Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Demougeot, Valérie Schini-Kerth

Résumé

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L'athérosclérose est une maladie chronique à évolution lente caractérisée par la formation de plaques d'athérome, consistant en l’accumulation de lipoprotéines de basse densité (LDL), de leucocytes, de cellules spumeuses, la migration des cellules musculaires lisses (CML) et l’altération des cellules endotheliales (ECs). Ces phénomènes conduisent à la formation d'un noyau nécrotique incluant des régions calcifiées. La genèse de l'athérosclérose et de l’instabilité de la plaque d’athérome sont le résultat d'une synergie entre inflammation et stress oxydant. Les données actuelles identifient plusieurs populations de macrophages dans la plaque d’athérome présentant différents phénotypes en lien avec l’inflammation (pro-inflammatoire: M1, anti-inflammatoire: M2) ou avec des modifications redox de l’environnement (Mox). Stress oxydant et inflammation sont liés et jouent un rôle important dans (i) la dysfonction endothéliale induisant une diminution de la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO), (ii) l'oxydation des LDL, (iii) le remodelage de la lésion (régulation de protéases et d’antiprotéases) et (iv) la prolifération des CML. Les CML sont le deuxième type cellulaire le plus abondant dans la lésion athérosclérotique après les macrophages, leur hyperprolifération est la conséquence d’une dédifférenciation cellulaire d’un phénotype contractile à sécrétoire, augmentant leur capacité proliférative et migratoire. Les donneurs de NO, comme les S-nitrosothiols, connus également pour protéger contre le stress oxydant grâce essentiellement à la S-nitrosation, peuvent contrer la carence en NO. Parmi eux, le S- nitrosoglutathion (GSNO), forme physiologique de stockage de NO dans les tissus, spécifiquement metabolisé par la gamma-glutamyl transférase (GGT) peut être envisagé. La corrélation entre l’augmentation des concentrations sériques de GGT et les facteurs de risque cardiovasculaire a récemment été démontrée. En particulier, seule la b-GGT s'accumule dans les plaques d'athérome, et concorde avec l’apparition d'autres marqueurs histologiques de vulnérabilité de la plaque. Étant donné que, les macrophages et les CML sont les principaux types cellulaires retrouvés dans les lésions athérosclérotiques et semblaient être colocalisés avec la GGT, l'attention de ce travail de thèse a été centrée sur la compréhension de la provenance de la GGT et son rôle dans le métabolisme du GSNO au sein de la plaque d’athérome. Une première partie de ce manuscrit vise à identifier l'origine de la GGT accumulée dans la plaque d’athérome, et à élucider entre le stimulus inflammatoire et oxydant, qui est responsable de l'accumulation de GGT dans la plaque d'athérome. La deuxième partie a été consacrée à la restauration de la biodisponibilité de NO dans les CML en condition de stress oxydant avec un intérêt particulier porté sur l'identification des protéines S-nitrosés