Thèse soutenue

Étude des interactions physico-chimiques entre les préparations parentérales et un nouveau conditionnement primaire utilisable en unité de préparation centralisée, le flacon Crystal®
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Auteur / Autrice : Frédéric Feutry
Direction : Christine Barthélémy
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences du médicament et des autres produits de santé
Date : Soutenance le 08/11/2016
Etablissement(s) : Lille 2
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Lille)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées (Lille) - Groupe de Recherche sur les formes Injectables et les Technologies Associées - ULR 7365

Résumé

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La centralisation de la préparation des médicaments injectables à la pharmacie permet d’assurer un haut niveau de qualité mais nécessite une stabilité du médicament dans le conditionnement choisi et une capacité de production suffisantes. Aseptic Technologies a développé un système de remplissage automatisé de conditionnement primaire utilisant un flacon en copolymères d’oléfines cycliques (COC) clos, stérile et prêt à l’emploi appelé « flacon Crystal® ». Ce flacon est rempli à travers le bouchon et est re-scellé par laser, réduisant ainsi le risque de contamination microbiologique.Nous avons évalué les risques liés à l’utilisation du flacon Crystal® :• Le risque de sorption est corrélé à la lipophilie de la substance conditionnée. Pendant 3 mois, nous avons évalué l’évolution de la concentration de 8 molécules cytotoxiques (de coefficients de partage octanol/eau différents) par CLHP/MS. Une méthodologie identique a permis le suivi des concentrations, pendant 24 heures de 3 molécules dérivées du platine par RMN.• Concernant le risque de perméation, nous avons évalué l’évolution des concentrations en phénol et métacrésol dans une solution à 1UI/mL d’insuline conditionnée dans des flacons Crystal® conservés droits et retournés pendant 50 jours par CLHP/UV. Deux formulations différentes de bouchons ont été testées.• Les solutions de pH extrêmes peuvent conduire à la présence de particules dans la solution injectable. L’impact sur la contamination particulaire du conditionnement de ces solutions dans les flacons Crystal® a été étudié et les particules caractérisées.• Les plastifiants peuvent migrer du conditionnement primaire vers la préparation parentérale. Après extraction par reflux à l’isopropanol sur le corps en COC et le bouchon en élastomère, les éventuels plastifiants ont été identifiés et dosés par RMN.Enfin, les stabilités de solutions de céfuroxime, midazolam et noradrénaline conditionnées en flacon Crystal® ont été déterminées et comparées à la seringue en polypropylène (PP).Les concentrations moyennes des 8 molécules cytotoxiques étaient comprises entre 90% et 110% à J62 sans corrélation avec le coefficient de partage. L’absence d’interaction a aussi été démontré pour le carboplatine et l’oxaliplatine par RMN. La précision de la quantification par RMN du cisplatine n’était pas suffisante.Il existe un risque de perméation du métacrésol lors du stockage à 25°C/60%RH pendant 50 jours (perte de 19,7% et de 20,3% pour les flacons Crystal® droits et retournés respectivement). La seconde formulation du bouchon permet de maîtriser le phénomène (perte de 2,6% à J50).Une contamination particulaire importante a été observée lors du conditionnement d’une solution basique et d’un contact avec le bouchon pendant 7 jours (6820 particules 3; 10µm dans un flacon Crystal® de 20mL) Les particules sont fibreuses et composées essentiellement de molécules inorganiques.Les analyses RMN mettent en évidence la présence de plastifiants dans le corps en COC et le bouchon à des concentrations largement en-dessous de la limite de 1000µg/g définie par la réglementation REACH.La solution de céfuroxime (1mL à 10mg/mL) était stable 365 jours à -20°C. Les solutions de midazolam (50mL à 1mg/mL) et de noradrénaline (20mL et 50mL à 0,2mg/mL ; 50mL à 0,5mg/mL) étaient stables 365 jours à 5°C. Des résultats similaires ont été obtenus lors de la conservation en seringue PP.Les flacons Crystal® ne sont pas sujets aux phénomènes de sorption. Il n’y a pas de risque de migration de plastifiants. Le risque de perméation du métacrésol est contrôlé par l’utilisation du nouveau bouchon. Le conditionnement de solutions basiques doit être surveillé. Les solutions de céfuroxime (à -20°C), de midazolam et de noradrénaline (à 5°C) sont stables 1 an. Par rapport à la seringue PP, le flacon Crystal® pourrait être préféré de par son système de remplissage aseptique automatisé ainsi que pour des considérations logistiques, en particulier le gain de place.