Long-term outcome of perinatal stress : targeting the oxytocinergic system in the early prevention of stress-related disorders

par Eleonora Gatta

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Ferdinando Nicoletti.

Soutenue le 08-03-2016

à Lille 1 , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec Unité de glycobiologie structurale et fondamentale (UGSF) (laboratoire) .

  • Titre traduit

    Conséquences à long terme du stress périnatal : rôle du système ocytocinergique dans la prévention précoce des troubles liés au stress


  • Résumé

    L'environnement périnatal programme le développement de la descendance. Cette programmation perdure jusqu’au vieillissement, période de risque pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer (MA). De nombreuses études ont montré le rôle anti-stress de l'ocytocine. Pendant la période périnatale, l'ocytocine intervient dans les interactions mère-petit. Le comportement maternel joue un rôle clé dans le développement du SNC de la descendance En utilisant le modèle de stress périnatal chez les rats (PRS), nous avons montré que l'administration postnatale à des mères stressées d’un agoniste du récepteur à l'ocytocine (carbétocine) améliore le comportement maternel et enraye le développement d’un phénotype pathologique. Nous avons également montré qu’un traitement chronique à la carbétocine chez l’adulte corrige les altérations comportementales et neurochimiques des rats PRS. La carbétocine a un effet similaire à celui des antidépresseurs. Au vu de la réduction d’O-GlcNac trouvée dans l’hippocampe des rats PRS âgés, nous nous sommes demandés si un mécanisme similaire pouvait exister dans des modèles de la MA. Nous avons montré que la protéine tau est hypo-O-GlcNAc et hyperphosphorylée dans l'hippocampe de souris 3xTg-AD. L’ensemble de nos résultats montre que le stress périnatal peut être un facteur de risque pour le développement de troubles psychiatriques et neurodégénératifs. Le traitement à la carbétocine peut éliminer ce risque. Cela suggère que les mères exposées à un stress soit pendant la gestation, soit pendant la période postnatale, pourraient être traitées par des agonistes des récepteurs à l'ocytocine afin de prévenir les conséquences néfastes induites par un soin maternel défectueux sur le développement de l'enfant.


  • Résumé

    The perinatal environment contributes to program the developmental trajectory of the offspring. This trajectory extends to the old age, which is the age at maximal risk for the onset of neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s disease (AD). Mounting evidence revealed the role of oxytocin as an anti-stress factor. During the postpartum period, oxytocin plays a key role in mother-pup interactions that highly contribute to the development of the brain in the offspring. Using the model of perinatal stress in rats (PRS), we showed that postnatal administration of the oxytocin receptor agonist, carbetocin, to stressed mothers improved maternal behavior and prevented the pathological consequences of early-life stress in the offspring. We also demonstrated that chronic carbetocin treatment in adult rats was able to correct the behavioral and neurochemical consequences of PRS, thus mimicking the action of the antidepressants. Because we found a reduction in protein O-GlcNac in the hippocampus of aged PRS rats showing cognitive dysfunction, we also decided to examine whether a similar phenomenon was present in animals modeling AD. We found that tau protein was hypo-O-GlcNac and hyperphosphorylated in the hippocampus of 3xTg-AD mice. In conclusion, our data demonstrate that PRS may represent a risk factor for psychiatric and neurodegenerative disorders and that carbetocin administration may eliminate this risk. This raises the attractive possibility that mothers exposed to stress during gestation or in the early postpartum period should be treated with oxytocin receptor agonists to prevent the pathological consequences of a defective maternal care for the developing child.


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