Rôle du Sélénium dans le métabolisme, la croissance et la maturation du cartilage articulaire

par Caroline Bissardon

Thèse de doctorat en Sciences de la terre et de l'univers, et de l'environnement

Sous la direction de Laurent Charlet et de Sylvain Bohic.

Le président du jury était Steve Conlan.

Le jury était composé de Ilyas Khan, Dominique Heymann, Francis Lewis.

Les rapporteurs étaient Matthieu Réfregiers, Lutz Schomburg.


  • Résumé

    En Chine, une grave maladie musculo-squelettique appelée la maladie de Kashin-Beck (KBD) se retrouve distribué sur une large zone géographique. Cette maladie touche plus de deux millions d'individus, notamment dans le centre de la Chine, et il est admis que plus de 30 millions d’individus seraient à risque. Des études géologiques et épidémiologiques ont montré une forte corrélation entre les zones de déficience en Se dans les sols et de KBD. KBD est une ostéoarthropathie, caractérisée par la destruction des chondrocytes du cartilage, très douloureuse et invalidantes, pouvant conduire à des déformations articulaires importantes. Le sélénium (Se) est présent partout dans l'environnement (eau, air, sols) et nos besoins physiologiques en Se sont couverts par notre alimentation quotidienne (eau, céréales). Bien que cet élément trace soit un nutriment essentiel pour la fonction cellulaire normale, ses mécanismes d’action ainsi que les transformations métaboliques de ses composés dans le corps humain ne sont toujours pas bien déterminés. Toutefois, à une dose un peu supérieure à la dose recommandée, il peut, selon la forme chimique ingéré, devenir toxique. Par conséquent, on retrouve le Se en très faible quantité (µg/L) dans l'organisme, ce qui rend difficile sa localisation et l’analyse de son rôle dans le métabolisme. Le Se fait partie de sites biologiquement actifs de protéines impliquées dans les mécanismes antioxydants de défense et le contrôle rédox des réactions intracellulaires. En outre, plusieurs études ont mis en évidence le rôle que joue de Se dans le développement des tissus tels que le cartilage articulaire. Cette action semble être médiée par l'intermédiaire de sélénoprotéines et seraient indirectement impliqués dans la croissance du cartilage normal et l'homéostasie. Aux Etats-Unis, une étude clinique a montré des preuves solides de l’influences d’un déficit en Se dans le métabolisme du cartilage conduisant un environnement favorable à l'apparition et la progression de l'arthrose. Même si le Se n’est pas le seul facteur dans le développement de maladies, il est fort probable que son absence impacte la croissance et le développement du cartilage articulaire. Un modèle in vitro de maturation accélérée du cartilage articulaire (explants) nous a permis d’analyser l'impact du sélénium dans la croissance et le développement de ce tissu. Des expériences biologiques, biophysiques et chimiques ont été réalisées pour comprendre comment la présence de Se affecte l'organisation des tissus. Un schéma récurrent de la distribution du Se dans le tissu a été découvert. Il semble être localisé au niveau des interfaces cellule-matrice, offrant des hypothèses intéressantes pour de futures études sur le rôle potentiel du Se dans la signalisation cellulaire ou transduction mécanique. Des analyses biomécaniques, structurelles et moléculaires ont été faites pour caractériser la matrice extracellulaire du cartilage articulaire traités avec différentes concentrations de Se. Il semble être localisé au niveau des interfaces cellule-matrice, ce qui suggère que le Se joue un rôle dans la signalisation cellulaire ou transduction mécanique. Des analyses biomécaniques, structurelles et moléculaires ont été faites pour caractériser la matrice du cartilage articulaire traités avec différentes concentrations de Se. Nous avons découvert qu’un déficit en Se peut induire à une morphologie proche de celle de l'arthrose lors de la maturation du cartilage immature. Cependant, le rôle exact de ce déficit en Se induisant ce type de phénotype reste inconnu. Ce projet contribue à une meilleure compréhension du Se dans le cartilage tout en montrant les difficultés d’étude du Se dans les milieux biologiques et les techniques permettant d’y répondre, mais aussi souligne l’importance de prendre en compte le Se comme élément important de traitements régénérateurs ou préventifs pour ce types de maladies.

  • Titre traduit

    Role of selenium in articular cartilage metabolism, growth and maturation


  • Résumé

    In China, a severe musculoskeletal disease called Kashin-Beck disease (KBD) is largely endemic over a large geographical area. It has been reported that more than 2.5 million people in China suffer from KBD and about 30 million people are at risk. Geological and epidemiological investigations have shown that a strong correlation exists between the location of selenium (Se) deficient soils and the distribution of KBD in the population. The disease is manifested as degradation of the matrix, cell necrosis mainly in the articular and growth plate cartilage, which can result in growth retardation, secondary osteoarthrosis, and disability in daily life. The worst forms of this disease tend to start in childhood, which may lead to dwarfism. Selenium is present everywhere in the environment (water, air, soils) and it is mainly incorporated to the human organism through the daily diet (water, cereals). Although this trace nutriment element is essential for normal cellular function. Most of the selenium-related -functions and pathways remain incompletely understood. Whilst vital for normal function, it is toxic at concentration slightly higher than that required by the body. Consequently, it is present within the organism in parts per billion (microgram per liter) making it difficult to localize and analyze its role in metabolism. Despite being a trace element it is an essential component of antioxidant and anti-inflammatory-related proteins that protect cells against oxidative attack. Furthermore, several studies have exposed the role selenium plays in tissue development such as in articular cartilage. This action seems to be mediated via selenoproteins that are indirectly involved in normal cartilage growth and homeostasis. In the USA, a clinical study has shown strong evidence that Se-deficiency influences cartilage metabolism inducing a favorable environment for the onset and the progression of osteoarthritis. Even if the selenium is not the only factor in the development of degenerative joint disease, it is highly likely that its absence impacts its growth and development of articular cartilage. The main focus of this study was then to understand better the role of Se in the normal metabolic processes of articular cartilage. Cultures of articular cartilage explants were used on a previously validated in vitro model of tissue maturation to analyze the role of selenium in growth and development. Physical and chemical experiments were preformed to understand how the presence of selenium affects tissue organization. It has been possible to determine a fundamental recurrent pattern of Se-distribution in the tissue. It appears to be localized at cell-matrix interfaces and it can be hypothesized that Se plays role in cell signaling or mechanotransduction. Biomechanical, structural and molecular analyses have been made to characterize the extracellular matrix of articular cartilage treated with different concentrations of Se-level. We discovered that Se-deficiency induces morphological changes in the cartilage matrix during the fast maturation-like process, which could be related to degenerative-like morphology of the cartilage. This could potentially be associated with degenerative changes that occur in KBD patient during childhood. This project is a prospective work for a potential future enhancement of the regenerative or preventive treatments for specific musculoskeletal diseases with a metabolic component.

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