Associations entre les expositions environnementales et les issues de grossesse d’une part et la méthylation de l’ADN placentaire d’autre part

par Émilie Abraham

Thèse de doctorat en Modèles, méthodes et algorithmes en biologie, santé et environnement

Sous la direction de Rémy Slama et de Johanna Lepeule.

Le président du jury était Gianluca Severi.

Les rapporteurs étaient Gianluca Severi, Séverine Deguen.


  • Résumé

    La pollution atmosphérique et les évènements météorologiques sont reconnus pour avoir des graves conséquences sur la santé telles que la mortalité cardiovasculaire et respiratoire, et par conséquent représentent un enjeu majeur de santé publique. Des travaux plus récents ont suggéré un effet des expositions à ces facteurs environnementaux durant la période intra-utérine. La vie fœtale est déterminante pour le bon développement de l’enfant. L’exposition maternelle aux facteurs environnementaux pendant la grossesse pourrait avoir des conséquences sur les issues de grossesse et la santé à court ou long terme. Par ailleurs, les mécanismes biologiques qui pourraient expliquer l’effet des expositions environnementales sur les issues de grossesse indésirables sont à l’heure actuelle très peu connus. Les objectifs de la thèse étaient : 1) d’étudier les associations entre d’une part la température et l’humidité relative pendant la grossesse et d’autre part le poids de naissance, la durée de gestation et la prématurité ; 2) d’étudier les associations entre l’exposition maternelle aux polluant de l’air et aux évènements météorologiques pendant la grossesse et la méthylation de l’ADN placentaire en utilisant A) une approche agnostique et B) une approche avec a priori basée sur l’intégration de connaissances biologiques. Le premier objectif s’est appuyé les données issues de deux cohortes mère-enfant, EDEN (avec un recrutement à Poitiers et Nancy en 2003-2006) et PELAGIE (Bretagne, 2002-2006) soit au total 5185 couples mère-enfant ; le deuxième objectif s’est appuyé sur un échantillon de 668 femmes de la cohorte EDEN chez qui le placenta a été prélevé et le niveau de méthylation de son ADN caractérisé. Les données quotidiennes de température et d’humidité ont été obtenues de Météo-France et l’exposition à la pollution atmosphérique a été estimée par un modèle de dispersion atmosphérique. Différentes fenêtres d’exposition au cours de la grossesse ont été considérées. Des échantillons de placenta centraux ont été collectés à l’accouchement et la méthylation de l’ADN a été analysée en utilisant la puce Illumina 450K. Pour répondre au premier objectif, des modèles de régression linéaire et des modèles de Cox ont été réalisés. Pour répondre au second objectif, des modèles de régression linéaire robuste, notamment à l’échelle du génome entier, ont été réalisés en appliquant des méthodes de correction de tests multiples telles que Bonferroni et Benjamini-Hochberg. Nos résultats suggèrent un effet délétère de la température et l’humidité sur le poids de naissance et ne mettent pas en évidence d’association entre pollution atmosphérique et issues de grossesse. L’exposition aux polluants atmosphériques (NO2 et PM10) pendant la grossesse était associée à une diminution de la méthylation de l’ADN placentaire pour les gènes ADORA2B et ADARB2 ; le premier gène étant connu pour être potentiellement impliqué dans la pré-éclampsie et l’hypoxie de la femme enceinte et le deuxième étant potentiellement impliqué dans les troubles métaboliques chez l'adulte tels que la circonférence abdominale et l'IMC. Les résultats des approches agnostique et avec a priori étaient cohérents pour le gène ADORA2B. Nous n’avons pas identifié d’association entre les conditions météorologiques et la méthylation de l’ADN placentaire. A notre connaissance, nous sommes les premiers à avoir étudié l’association entre la méthylation de l’ADN dans le tissu placentaire et l’exposition prénatale aux polluants de l’air et aux conditions météorologiques en utilisant des données de l’épigénome entier. Ce travail de thèse ouvre de nouvelles voies possibles concernant les mécanismes d’actions des polluants environnementaux et fournit des pistes quant aux effets à long terme possibles de ces expositions.

  • Titre traduit

    Associations between environmental exposures and firstly pregnancy outcomes and secondly placental DNA methylation


  • Résumé

    Nowadays, air pollution and weather conditions represent a major public health issue. It is recognized that they may have serious consequences for health especially in the most sensitive populations such as pregnant women. More recent studies have suggested an effect of exposure to these environmental factors during the fetal period. Fetal life is a critical period for the healthy development of the child. Maternal exposure to environmental exposures during pregnancy could have serious consequences on pregnancy outcomes and short- and long- term health. Furthermore, the biological mechanisms that could explain the effect of environmental exposures on adverse pregnancy outcomes are largely unknown up to now. The objectives of the thesis were: 1) to study the association between maternal exposure to temperature and relative humidity during pregnancy and birth weight, gestational duration and preterm birth; 2) to study the association between maternal exposure to air pollutants and meteorological conditions during pregnancy and placental DNA methylation using A) an agnostic approach and B) a priori approach based on integration of biological knowledge. The first part of this work relied on data from two mother-child cohorts EDEN (Poitiers and Nancy, 2003-2006) and PELAGIE (Britain, 2002-2006) corresponding to 5185 mother-infant pairs analyzed; and the second part relied on a sample of the EDEN cohort for which methylation data were available (n = 668). Daily data of temperature and humidity were obtained from Météo-France and pollution data were obtained using a dispersion model. Their exposure was averaged over different periods during pregnancy. Central placenta samples were collected at delivery and DNA methylation was analyzed using Illumina 450K chip. For the first objective, linear regression models and Cox models were used. For the second objective, robust linear regression models, especially across the genome-wide, were used and correction methods for multiple testing such as Bonferroni and Benjamini-Hochberg were applied. Our results suggest a deleterious effect of temperature and relative humidity on birth weight and did not show an association between air pollution and pregnancy outcomes. Exposure to air pollutants (NO2 and PM10) during pregnancy was associated with a decrease in placental DNA methylation for ADORA2B and ADARB2 genes; the first gene is known to be potentially involved in preeclampsia and hypoxia of the pregnant woman and the second being potentially involved in metabolic disorders in adults such as abdominal circumference and BMI. The results of agnostic and a priori approaches were consistent for ADORA2B gene. We did not found association between weather conditions and placental DNA methylation. To our knowledge, we are the first to study the association between DNA methylation in the placental tissue and prenatal exposure to air pollutants and weather conditions using data from the entire epigenome. This work opens up new possible pathways regarding mechanisms of action of environmental pollutants and provides pointers as to the possible long-term effects of these exposures.


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