Réduction stéréosélective de substrats d’intérêt pharmacologique à réactivité réduite

Stereoselective reduction of substrates with pharmacological interest with reduced reactivity

• Auteur / Autrice : Jean Septavaux
• Direction : Edith Norrant, Didier Nuel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences Chimiques
• Date : Soutenance le 01/02/2016
• Etablissement(s) : Ecole centrale de Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole èdoctorale Sciences Chimiques (Marseille ; 1996-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des sciences moléculaires de Marseille (ISM2) - Institut des Sciences Moléculaires de Marseille / ISM2
• Jury : Président / Présidente : Jean-Cyrille Hierso
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Julien Leclaire
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Virginie Vidal, Bruno Andrioletti

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyse hétérogène

Mots clés libres

Hydrogénation diastéréosélective

Formation d’amides primaires

Chimie en continu

Diastereoselective hydrogenation

Primary amide formation

Continuous flow chemistry

Résumé

Dans ce manuscrit sont décrites de nouvelles procédures pour la synthèse stéréosélective d’un composé d’intérêt pharmacologique ainsi que leurs implémentations pour la production en continu. Plusieurs procédures de modification de catalyseurs hétérogènes commerciaux ont été développées et ont permis d’augmenter significativement la diastéréosélectivité de la réaction d’hydrogénation d’un intermédiaire de synthèse. Une voie de synthèse alternative par dérivatisation a également été développée, permettant d’atteindre une diastéréosélectivité pus élevée. De plus, des réacteurs modulaires dédiés à la réalisation de réactions triphasiques gas/liquide/solide sous haute pression ont été conçus. Un prototype a été fabriqué et a pu être utilisé pour les procédures d’hydrogénation développées. Enfin, un intermédiaire de synthèse a été préparé sans solvant ni additifs et avec une grande productivité en utilisant un microréacteur.

In this thesis, we present new procedures for the highly stereoselective synthesis of an active pharmaceutical ingredient and initiate their implementation in continuous flow for production. We developed several procedures for the highly diastereoselective hydrogenation reactions using chemically modified commercial heterogeneous catalysts. In addition, a three step reaction pathway through hydrolysis, highly diastereoselective hydrogenation reaction and conversion back to primary amide was developed to prepare. Modular high pressure continuous reactors have been designed and a prototype has been manufactured to perform the gas/liquid/solid triphasic hydrogenation reactions. Finally, we prepared a synthesis intermediate without solvents nor additives in continuous flow using a home-made micro-reactor, dramatically increasing the productivity of the process.