Rôles de l'activateur tissulaire du plasminogène dans la myélinisation au cours du développement et la remyélinisation apres lésion de la substance blanche

par Camille Leonetti

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Fabian Docagne et de Eric Maubert.

Soutenue en 2016

à Caen , dans le cadre de École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) , en partenariat avec Physiopathologie et imagerie des troubles neurologiques (Caen ; 2017-....) (laboratoire) et de Normandie Université (autre partenaire) .

Le président du jury était Omar Touzani.

Le jury était composé de Fabian Docagne, Eric Maubert, Omar Touzani, Catherine Marchand, Carlos Parras, Philippe Leroux, Roger Lijnen.

Les rapporteurs étaient Catherine Marchand, Carlos Parras.

mots clés

• Activateur tissulaire du plasminogène -- Thèses et écrits académiques
• Myélinisation -- Thèses et écrits académiques
• Oligodendrocytes -- Thèses et écrits académiques
• Récepteurs du facteur de croissance épidermique -- Thèses et écrits académiques

Résumé

L’activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une sérine protéase qui participe à de nombreux processus physiopathologique. Il a en particulier été montré dans notre laboratoire que le tPA a un effet anti apoptotique sur les oligodendrocytes via son domaine semblable à l'EGF. Mes travaux de thèse ont consisté à étudier les effets du tPA sur la migration et prolifération des oligodendrocytes d'une part, et la maturation des oligodendrocytes d'autre part, pendant le développement embryonnaire et après lésion de la substance blanche. Nous montrons premièrement que l'absence de tPA induit un retard de migration des oligodendrocytes, mais n'a pas d'effet sur leur prolifération, pendant le développement embryonnaire et après lésion de la substance blanche. Dans ces deux conditions, le tPA facilite la migration oligodendrocytaire le long des vaisseaux. Nous mettons également en évidence l'implication du récepteur à l'EGF dans ces processus, en établissant in vitro que le tPA exerce un effet chimiokinésique sur les oligodendrocytes médié par l'EGFR. Nous montrons deuxièmement que le tPA est exprimé (i) au cours du développement par des oligodendrocytes Sox10+/APC+ de façon progressive entre P0 et P7 (ii) après lésion de la substance blanche, principalement 7 et 14 jours après, par des oligodendrocytes majoritairement Olig2+/Sox10+/PDGFRα-/NogoA-. De plus, le tPA exogène induit in vitro une augmentation de l'expression de la protéine myélinique PLP ce qui suggère un effet pro-myélinisant du tPA. Mes travaux de thèse apportent de nouveaux éléments sur le rôle du tPA dans la biologie des oligodendrocytes, particulièrement dans la migration et la maturation, pendant le développement embryonnaire et après lésion de la substance blanche.

Titre traduit

Roles of tissue-type plasminogen activator in myelination during development and remyelination after white matter damage

Résumé

Tissue-type plasminogen activator (tPA) is a serine protease involved in many physiological and pathological processes (fibrinolysis, synaptic plasticity, neuronal migration, long-term potentiation, apoptosis, inflammation, excitotoxicity). In particular, our laboratory has shown that tPA has an anti-apoptotic effect on oligodendrocytes via its EGF-like domain. My thesis work consisted in studying the effects of tPA, first on the migration and proliferation of oligodendrocytes, and second on the maturation of oligodendrocytes, during embryonic development and after a white matter damage. We show in our first study that the absence of tPA delays oligodendrocyte migration, but has no effect on their proliferation during embryonic development and after white matter damage. In both conditions, tPA promotes oligodendrocyte migration along vessels. We also highlight the involvement of the EGF receptor in these processes by establishing in vitro that tPA has an EGFR dependant chemokinetic effect on oligodendrocytes. In our second study, we show that tPA is (i) expressed gradually during development (from P0 to P7) in Sox10+/APC+ oligodendrocytes (ii) increased in oligodendrocytes 7 and 14 days after white matter damage, particularly in Olig2+/Sox10+/PDGFRα-/NogoA- oligodendrocytes. In addition, exogenous tPA increased in vitro the the PLP myelin protein expression by oligodendrocytes suggesting a pro-myelinating effect of tPA. My thesis work provides new insights into the role of tPA in the biology of oligodendrocytes, particularly in their migration and maturation during embryonic development and after white matter damage.