Conception, synthèse et évaluation de ligands pour l’imagerie par tomographie d’émission monophotonique (TEMP) du récepteur 5-HT7

par Yohann Berhault

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Frédéric Fabis.

Soutenue en 2016

à Caen , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....) (laboratoire) et de Normandie Université (2015-....) (autre partenaire) .

Le président du jury était Anne-Sophie Castanet.

Le jury était composé de Frédéric Fabis, Anne-Sophie Castanet, Franck Suzenet, Frédéric Taran, Thomas Cailly.

Les rapporteurs étaient Anne-Sophie Castanet, Franck Suzenet.

mots clés

• Sérotonine
• Métallation
• Indazoles
• Récepteurs 5-HT1
• Tomographie par émission monophotonique
• Traceurs radioactifs
• Polysulfures

Résumé

Le récepteur 5-HT7 est le dernier sous-type identifié des récepteurs sérotoninergiques. Il a été établi qu’il possède un rôle fonctionnel important dans les processus d’apprentissage et de mémorisation. Il est également mis en cause dans des troubles psychiatriques et neurologiques comme la schizophrénie et l’épilepsie. Dans le but d’accroitre les connaissances sur les différents rôles du 5-HT7R, le développement de radioligands pour ce récepteur présente un potentiel intérêt. Prenant en compte les travaux publiés dans la littérature ainsi que ceux réalisés ces dernières années au laboratoire, nous avons voulu synthétiser des radioligands pour l’imagerie par tomographie d’émission monophotonique (TEMP) du 5-HT7R en série indazole. Pour atteindre cet objectif, deux méthodologies de fonctionnalisation sélective du noyau indazole ont été développées. La 1ère méthode est une métallation sélective de iodoindazoles qui utilise le TMPMgCl. LiCl comme base et permet l’insertion efficace de chaines latérales soufrés sur la position C-3 des iodoindazoles. La seconde méthodologie développée est une iodation sélective de la position ortho des 1-phényl-1H-indazoles via activation de la liaison CH. Avec ces deux méthodologies, une voie de synthèse a été établie pour obtenir les structures désirées. Un total de 17 composés a été obtenu. Parmi eux, deux ligands possèdent une affinité vis-à-vis du récepteur de l’ordre de 10 nM. Ces deux molécules sont à l’étude comme radiotraceurs TEMP du 5HT7R.

Titre traduit

Design, synthesis and evaluation of 5-HT7R ligands for single photon emission computed tomography (SPECT) imaging

Résumé

The human 5-HT7 receptor is the latest 5-HT receptor subtype identified. Its implication in important functional roles such as learning and memory processes has been established. It is also involved in psychiatric and neurological disorders, such as epilepsy and schizophrenia. In order to increase the knowledge about the different roles of 5-HT7R, the radioligand development for this receptor has a potential interest. Taking into account the scientific literature and preliminary works performed in our laboratory, we have synthetized radioligands for Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) studies of 5-HT7R in the indazole series. To reach this goal, two methodologies of selective functionalisation of the indazole ring have been developed. The first method is a selective metallation of iodoindazoles at C-3 position using TMPMgCl. LiCl as base allowing an efficient insertion of thioalkyl chains. The second method is a selective iodination of 1-phenyl-1H-indazoles at ortho position via a C-H activation reaction. With these two new methods, a synthetic route has been established to obtain the desired compounds. A total of 17 compounds have been obtained. Two of them have an affinity for the 5-HT7R around 10. 0 nM. These two molecules are currently under investigation as 5HT7R SPECT radiotracers.