Etude des dérégulations de la signalisation calcique et du rôle de la caluménine dans la mucoviscidose
Auteur / Autrice : | Réginald Philippe |
Direction : | Olivier Mignen |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie Santé |
Date : | Soutenance le 26/02/2016 |
Etablissement(s) : | Brest |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Santé, information-communication et mathématiques, matière (Brest, Finistère) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (Brest, Finistère) |
Jury : | Président / Présidente : Claude Férec |
Examinateurs / Examinatrices : Olivier Mignen, Claude Férec, Christophe Vandier, Bruno Constantin, Clarisse Vandebrouck | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Vandier, Bruno Constantin |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
La mucoviscidose (Cystic Fibrosis, CF) est caractérisée par des mutations dans le gène CFTR codant pour un canal chlorure situé à la membrane apicale des cellules épithéliales. La mutation principalement retrouvée chez les patients (CF) est la mutation F508del qui entraine une rétention du canal dans le RE des cellules, et son absence à la membrane apicale. Cette mutation va avoir de nombreuses conséquences sur la signalisation cellulaire. Outre la perte d’activité de canal chlorure du CFTR, de nombreux canaux ioniques sont dérégulés entrainant notamment des défauts dans la sécrétion d’ions et d’eau par les épithéliums. Une forte dérégulation de l’homéostasie calcique des cellules exprimant la mutation F508del a également été montrée, et pourrait participer de manière importante aux différentes atteintes cellulaires observées dans ces cellules. L’objectif de cette thèse a été d’une part de poursuivre la description de la dérégulation de l’homéostasie calcique observée dans la mucoviscidose et d’autre part de caractériser l’implication d’une protéine du RE sensible au Ca2+, la caluménine, dans ces dérégulations et dans la biosynthèse du CFTR. Nous avons retrouvé dans notre modèle cellulaire de cellules épithéliales bronchiques CF un certain nombre des dérégulations de l’homéostasie calcique décrites précédemment et mis en évidence de nouvelles dérégulations. Ainsi une modulation de l’activité des pompes SERCA et PMCA due à la dérégulation de l’interaction entre le CFTR muté et ces protéines a été identifiée pour la première fois. Nous avons de plus démontré que la caluménine joue un rôle important de chaperonne du CFTR et que la modulation de son expression régule la biosynthèse du CFTR. Nos travaux ont de plus établi l’implication de la caluménine dans la régulation de l’activité des pompes SERCA dans les cellules épithéliales bronchiques.