Maturation protéolytique par les proprotéines convertases (PCs) dans l'angiogenèse, l'oncogenèse et l'infection virale : identification et étude de deux substrats des PCs

Proteolytic maturation by Proprotein Convertases (PCs) in angiogenesis, oncogenesis and viral infection : iIdentification and study of two PCs substrates

• Auteur / Autrice : Béatrice Demoures
• Direction : Abdel-Majid Khatib
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 09/12/2016
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Angiogenèse et Microenvironnement des Cancers (Bordeaux ; 2011-2021)
• Jury : Président / Présidente : Pierre Soubeyran
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Géraldine Siegfried, Serge Evrard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gwendal Lazennec, Gilles Pagès
• DOI : 10.70675/e8fb2cc3z149dz4513z8695z27c280dcdf55

Mots clés

Mots clés contrôlés

Proprotéine convertases

Apeline

Virus d'Epstein-Barr

Mots clés libres

Apeline

Cancer colorectal

Epstein-Barr Virus

GlycoprotéineB

Maturation protéolytique

Métastases

Proprotéines convertases

Apelin

Colorectal cancer

Epstein-Barr Virus

Glycoprotein B

Proteolytic maturation

Metastases

Proprotein convertases

Résumé

Les proprotéines convertases (PCs) sont des enzymes impliquées de nombreux processus pathologiques. Nous avons étudié deux substrats des PCs: l'apeline et la glycoprotéine B (gB) du virus d'Epstein Barr (EBV), et le rôle de cette maturation protéolytique dans la médiation de leurs fonctions. L'apeline est surexprimée dans plusieurs cancers dont le cancer colorectal (CCR), et nous avons montré que la furine, un membre des PCs, clive l’apeline. Pour déterminer le rôle de ce clivage dans le CCR métastatique, nous avons généré un mutant non clivable (apeline-DM). In vitro, ce mutant inhibe la croissance de cellules cancéreuses du côlonet ne les protège pas de l'apoptose, contrairement à l'apeline sauvage. In vivo, l'apeline-DM diminue drastiquement la croissance tumorale et la formation de métastases hépatiques chez la souris. Les mêmes résultats sont obtenus dans des modèles de souris déficientes pour l’apeline, démontrant l'intérêt d'utiliser l'apeline-DM ou des dérivés comme potentiels agents anticancéreux dans le traitement des CCR métastatiques. La gB du virus EBV, virus impliqué dans certains cancers lymphoïdes et épithéliaux chez l'homme, permet l'entrée du virus dans la cellule lors de l'infection. Nous avons montré que les PCs, et notamment la furine, clivent la gB. In vitro, l'induction de la protéine virale LMP1 augmente l'expression de la furine, qui se traduit par une augmentation de l'infection par EBV. Ces résultats suggèrent l'existence d'une boucle de régulation entre la furine et LMP1 permettant d'améliorer la propagation cellulaire du virus. L'utilisation d'inhibiteurs de l'activité des PCs permettrait donc de bloquer l'infection par EBV.

Proprotein convertases (PCs) are enzymes involved in many pathological processes. We have identified two novel substrates of the PCs: apelin and glycoprotein B (gB) of Epstein Barr Virus (EBV), and studied the role of PC-mediated proteolytic maturation in their functions. Apelin is overexpressed in some cancers including colorectal cancer (CRC), and we demonstrated that furin, one of the PCs member, cleaves apelin in two peptides. To determine the role of apelin cleavage by furin in the metastatic CRC, we generated a non-cleavable mutant (apelin-DM). This mutant inhibited the growth of colon cancer cells in vitro and could not protect against apoptosis, unlike the wild-type apelin. In vivo, apelin-DM drastically reduces tumor growth and the formation of hepatic metastases in mice. These results were confirmed in apelin deficient mouse models thus demonstrating the potential interest of using apelin-DM, or its derivatives, as anticancer agents in the treatment of metastatic CRC. The gB of EBV, a virus involved in some lymphoid and epithelial cancers in humans, is involved in the entry of the virus into the cell during infection. We have shown that PCs, especially furin, cleave gB. In vitro,induction of the LMP1 viral protein increases furin expression, which results in an increase in EBV infection. These results suggest the existence of a regulatory loop between furin and LMP1 to improve the cellular propagation of the virus. The use of inhibitors of PCs activity would thus block EBV infection, a virus against which there is no treatment nowadays.