Développement de nano-structures multifonctionnelles à base de polypeptide pour une approche théranostique

Development of polypeptide-based multifunctional nano-assemblies for a theranostic approach

• Auteur / Autrice : Vusala Ibrahimova
• Direction : Sébastien Lecommandoux, Charles-André Fustin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Polymères
• Date : Soutenance le 31/08/2016
• Etablissement(s) : Bordeaux en cotutelle avec Université catholique de Louvain (1970-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie des Polymères Organiques (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Ravaine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Charles-André Fustin, Jean-François Gohy, David Lafarque, Benjamin Elias, Nathan McClenaghan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Jérôme, Julien Nicolas

Mots clés

Mots clés contrôlés

Photosensibilisants

Théranostique

Autoassemblage

Peptides amphiphiles

Copolymères séquencés

Photochimiothérapie

Polypeptides fonctionnalisés

Mots clés libres

Nanoparticules polymériques

Polypeptides

Amphiphile copolymère bloc d'auto-assemblage

Photosensibilisateurs

Aza-BODIPY

Thérapie photodynamique

Polymer nanoparticles

Polypeptides

Amphiphilic block copolymer self-assembly

Photosensitizers

Aza-BODIPY

Photodynamic therapy

Résumé

Dans ce travail, nous avons développé des nanostructures théranostics à base de polypeptides fonctionnalisées avec un photosensibilisateur (PTS) dans le but d’être utilisées en thérapie photodynamique (PDT). La génération d'oxygène singulet et les propriétés de fluorescence du PTS peuvent ainsi à la fois diagnostiquer et traiter une tumeur. Un dérivé asymétrique et multifonctionnel de l'aza-dipyrrométhènes difluorure de bore chélate (aza-BODIPY) fluorogène a été synthétisé pour être utilisé comme photosensibilisateur en raison de ses propriétés non toxiques, son insensibilité à l'environnement biologique externe, sa production d'oxygène singulet élevée et son important rendement quantique de fluorescence. Pour permettre au photosensibilisant d’atteindre la tumeur, quatre copolymères à blocs amphiphiles différents en termes de localisation du PTS et de la longueur de la chaîne PEG ont été synthétisés. Les blocs amphiphiles sont constitués de segments poly(ɤ-benzyl-L-glutamate) (PBLG, DP ~ 50) et poly(éthylène glycol) (PEG, DP = 45 et 113). Ces copolymères sont en outre capables de s’auto-assembler en micelles et en vésicules. Nous avons développé une stratégie de synthèse permettant la liaison covalente du PTS pour les copolymères à blocs amphiphiles, empêchant ainsi une fuite du PTS avant que le nanoparticules atteignent le site de la tumeur. En outre, nous avons étudié l'activité du PTS en fonction de la concentration, de la morphologie des nanoparticules et de la localisation du PTS dans les nanoparticules. Enfin, l'efficacité des nanoparticules a été évaluée in vitro sur des cellules HeLa et B16F1.

In this work, we developed photosensitizer (PTS) functionalized polypeptide-based theranostic nano-assemblies to be used in photodynamic therapy (PDT). The singlet oxygen generation and fluorescence properties of the PTS provide simultaneous diagnosis and therapy of the tumor.An asymmetric and multifunctional derivative of the aza-dipyrromethene boron difluoride chelate (aza-BODIPY) fluorophore was synthesized to be used as a photosensitizer due to its nontoxic properties, insensitivity to external biological environment, high singlet oxygen generation and fluorescent quantum yield. To carry the photosensitizer to the tumor, four different (in terms of PTS localization and PEG chain length) amphiphilic block copolymers consisting of poly(ɤ-benzyl-L-glutamate) (PBLG, DP~50) and poly(ethylene glycol) (PEG, DP=45 and 113) chains, able to self-assembled into micelles and vesicles, were synthesized. We developed a synthetic strategy allowing covalent linkage of PTS to the amphiphilic block copolymers, thus preventing PTS leakage before the nano-assembly reaches the tumor site. Moreover, we investigated PTS activity as a function of concentration, morphology of the nano-assemblies and PTS localization in the nano-assemblies. Finally, the efficacy of the nano-assemblies has been evaluated in vitro on HeLa and B16F1 cells.