Cellules pancréatiques exprimant la somatostatine : une source inexploitée dans la régénération des cellules β ?

Pancreatic somatostatin expressing-cells : an untapped source for β-cell regeneration ?

• Auteur / Autrice : Noémie Druelle
• Direction : Patrick Collombat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 02/12/2016
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Nice (1965-2019)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose - Institut de Biologie Valrose
• Jury : Président / Présidente : François Cuzin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Collombat, François Cuzin, Miriam Cnop, Jacob Hecksher-Sørensen, Ahmed Mansouri
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Miriam Cnop, Jacob Hecksher-Sørensen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diabètes

Régénération (biologie)

Cellules bêta

Somatostatine

Mots clés libres

Somatostatine

Régénération de cellules bêta

Pax4

Diabète

Somatostatin

Beta-cell regeneration

Pax4

Diabetes

Résumé

Le pancréas est organisé en deux compartiments : le pancréas exocrine et le pancréas endocrine. Ce dernier est constitué d’Îlots de Langerhans composés de 5 types cellulaires : les cellules α, β, δ, ε et PP, synthétisant respectivement le glucagon, l’insuline, la somatostatine, la ghréline et le polypeptide pancréatique. Le diabète de type 1 est une maladie auto-immune entrainant la destruction des cellules β productrices d’insuline, conduisant à une hyperglycémie chronique. Le remplacement des cellules β nécessite de déchiffrer les mécanismes impliqués dans leur genèse au cours du développement. La coopération de plusieurs facteurs de transcription spécifie successivement les cellules progénitrices en cellules pancréatiques, endocrines puis α, β, δ, ε ou PP. Parmi ceux-ci, Arx et Pax4, jouent un rôle essentiel dans la détermination des cellules α/ PP et β/δ, respectivement. Nous avons récemment démontré que l’expression ectopique de Pax4 dans des cellules α adultes entrainait leur régénération et leur conversion en cellules productrices d’insuline. De plus, une augmentation du nombre de cellules δ a également été notée chez ces animaux. Ces cellules n’étant pas accumulées, nous avons suggéré leur possible conversion en cellules β. Ce travail de thèse porte donc sur la génération et la caractérisation d’animaux permettant l’expression ectopique de Pax4 dans les cellules δ. Nous démontrons que l’expression de Pax4 dans ces cellules δ est suffisante pour induire leur conversion en cellules « β-like ». De plus, nous montrons que cette conversion contribue à la réactivation du développement endocrine, conduisant à une hyperplasie des cellules produisant de l'insuline

The pancreas is organized into two compartments: the exocrine and the endocrine pancreas. The latter consists of functional units named islets of Langerhans which contain five cell subtypes, α, β, δ, ε and PP-cells responsible for the secretion of glucagon, insulin, somatostatin, ghrelin and pancreatic polypeptide, respectively. Type 1 Diabetes Mellitus is an autoimmune disorder resulting in the loss of insulin-producing β-cells, leading to chronic hyperglycemia. Therefore, approaches aiming at gaining further insight into the molecular mechanisms underlying β-cell (neo)genesis, are of growing interest. A network involving numerous transcription factors was found to progressively specify endodermal progenitors toward the pancreatic, endocrine, and islet cell fates. Among these, Arx and Pax4, were found to exert key roles for the allocation to the α-/PP- and β/δ-cell lineages, respectively. Importantly, we recently showed that adult α-cells can be regenerated and converted into functional β-like cells upon the ectopic expression of Pax4. Surprisingly, an increase of δ-cells was noted in these animals, such cells not accumulating over time. We therefore wonder whether δ-cells could be regenerated and converted into β-like cells. Here, we report the generation and characterization of transgenic animals allowing the misexpression of Pax4 in somatostatin-expressing cells. We demonstrate that the sole ectopic expression of Pax4 in δ-cells is sufficient to induce their conversion into β-like cells. We show that this conversion contributes to the reactivation of endocrine developmental processes, leading to a massive β-like cell hyperplasia