Rôle des lymphocytes B dans l'immunité anti-tumorale dans un modèle murin de cancer lié au papillomavirus humain (HPV)
par Alexandre Tang
Thèse de doctorat en Immunologie B3MI
Sous la direction de Claude Leclerc.
Soutenue en 2015
à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (autre partenaire) .
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Résumé
Le traitement des tumeurs de patients cancéreux aux stades avancés est difficile à cause du microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Afin d'améliorer l'efficacité des vaccins thérapeutiques, il est nécessaire de renforcer l'immunité anti-tumorale et d'empêcher l'échappement des cellules tumorales aux réponses immunitaires. Les lymphocytes T régulateurs ainsi que les cellules suppressives myéloïdes ont été particulièrement étudiés et leur rôle dans l'inhibition de la réponse anti¬tumorale est aujourd'hui bien établi, contrairement aux lymphocytes B (LB). En effet, les LB peuvent sécréter des anticorps, présenter l'antigène et sécréter des cytokines pro-inflammatoires, mais aussi réguler l'inflammation par la production d'IL-10. Nos travaux montrent que les LB participent à la croissance tumorale. En effet, chez les souris MuMT, déficientes en LB, nous avons observé un rejet de latumeur, médié par les lymphocytes T CD4+ et CD8+. Nous montrons notamment que des LB exprimant les molécules PD-L1, CD39 et Ly6A/E s'accumulent dans le ganglion drainant des souris porteuses de tumeur et peuvent potentiellement inhiber la réponse immunitaire T. Cette inhibition ne dépend pas de l'IL-10 car la croissance tumorale n'est pas affectée chez des souris IL-104. De plus, les analyses des polymorphismes nucléotidiques ont montré une corrélation entre le rejet des tumeurs chez les souris § MuMT et la production de formes réactives de l'oxygène et l'activité des cellules NK. Nos résultats suggèrent que le ciblage spécifique des LB PD-L 1+ CD39+ Ly6A/Ehi pourrait améliorer la réponse anti¬tumorale et l'efficacité des vaccins thérapeutiques anti-cancer.
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Titre traduit
Role of B cells in anti-tumor immunity in a mouse model of human papillomavirus-related cancer
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Résumé
Enhancing ante-tumor immunity and preventing tumor escape are efficient strategies to increase the efficacy of therapeutic cancer vaccines. However, the treatment of advanced tumors remains difficult, mainly due to the immunosuppressive tumor microenvironment. Regulatory T cells (Tregs) and myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) have been extensively studied and their role in suppressing tumor immunity is now well established. In contrast, the role of B lymphocytes in tumor immunity remains unclear, since B cells can promote tumor immunity or display regulatory functions to control excessive inflammation, mainly through IL-10 secretion. Here, we demonstrate in a mouse model of HPV-related cancer that B cells play a detrimental role in anti-tumor immunity and participate in tumor promotion. Indeed, in B cell-deficient MuMT mice, the tumor growth was impaired and tumor rejection occurred due to a strong T cell dependent anti-tumor response. We show that B cells expressing PD-L1, CD39 and Ly6A/E markers accumulate in the tumor draining lymph node (dLN) which can directly impact T cell immunity. This inhibition is IL-10 independent since B cells from tumor-bearing mice did not show an increased ability to secrete IL-10 and deficiency in IL-10 production did not impair tumor growth. Furthermore, genetic analysis based on Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) also evidenced a relation between tumor rejection in MuMT mice and reactive oxygen species production and NK cell activity. Our results suggest that targeting B cell populations could enhance anti-tumor response and improve the efficacy of therapeutic cancer vaccines.
