Invasion vasculaire microscopique dans le carcinome hépatocellulaire : biomarqueurs et mécanismes épigénétiques

• Auteur / Autrice : Nicolas Poté
• Direction : Valérie Paradis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance en 2015
• Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Carcinome hépatocellulaire

Épidémiologie

Histones

Marqueurs biologiques tumoraux

métabolisme

Acétylation

Spectrométrie de masse MALDI

Épigénétique

Mots clés libres

Invasion vasculaire microscopique

HMOF

Résumé

L'invasion vasculaire microscopique (IVm) est un facteur de risque majeur de récidive tumorale post-opératoire du carcinome hépatocellulaire (CHC), uniquement détectable à l'examen microscopique de la pièce opératoire. Il n'existe pas de biomarqueurs prédictifs d'IVm validés, et les mécanismes d'invasion vasculaire dans le CHC sont encore mal connus. Dans un premier travail, nous avons identifié, par une approche de protéomique in situ, deux formes modifiées d'histone H4 (H4K2Ome2, H4K16ac) surexprimées de façon significative dans les CHC avec IVm. Dans une seconde étude, nous avons montré que hMOF, l'enzyme responsable de l'acétylation de H4K16, était surexprimée dans les CHC avec IVm. Des données préliminaires in vitro montraient que l'inhibition de hMOF était associée à la répression de gènes impliqués dans la prolifération, la migration, l'invasion cellulaire et l'angiogénèse. Dans un troisième travail, nous avons montré qu'un taux sérique de PIVKA-II >90 mAU/ml était un facteur prédictif indépendant d'IVm (HR=3,5), et que la combinaison du taux sérique et de l'expression tissulaire de PIVKA-II permettait de prédire la présence d'IVm avec une spécificité et valeur prédictive positive (VPP) de 92% et 90%. Enfin, dans une étude évaluant la performance des immunomarquages H4K20me2, H4K16ac et PIVKA-II pour la prédiction de l'IVm -sur biopsies de CHC, le panel H4K16ac/PIVKA-II avait une spécificité et VPP de 81% et 73%. En conclusion, ces travaux pourraient permettre d'identifier les patients ayant un CHC à haut risque de récidive et ainsi guider la stratégie thérapeutique, et suggèrent un rôle clé de hMOF et de l'acétylation de H4K16 dans l'invasion vasculaire dans le CHC

Microvascular invasion (mVI) is a major risk factor for hepatocellular carcinoma (HCC) post-operative tumor recurrence only assessable on microscopic examination of the surgical specimen. There are currently no validated predictive biomarkers of mVI, and vascular invasion mechanisms in HCC are still poorly understood. In a first study, we identified, by an in situ proteomic approach, two modified forms of Histone H4 (H41(20me2, H4K16ac) significantly overexpressed in HCC with mVI. In a second study, we showed that hMOF, the enzyme responsible for acetylation of H4K16, was overexpressed in HCC with mVI. In vitro preliminary data showed that hMOF inhibition was associated with downregulation of genes involved in cell proliferation, migration, invasion and angiogenesis. In a third study, we showed that a PIVKA-II serum level > 90 mAU/ml was an independant predictive factor of mVI (HR=3,5), and that the combination of PIVKA-II serum level and tissue expression could predict mVI with a specificity and positive predictive value (PPV) of 92% and 90%. Finally, in a study evaluating the performance of H4K2Ome2, H4K16ac and PIVKA-II immunostainings for the prediction of mVI in a series of HCC biopsies, H4K16ac/PIVKA-II panel had a specificity and PPV of 81% and 73%. In conclusion, these findings could allow the identification of HCC patients with high risk of recurrence and thus guide the therapeutic strategy, they also suggest a key role for hMOF and H4K16 acetylation in vascular invasion in HCC.