Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Audrey Roussel-Gervais
Direction : Pierre-Antoine Defossez
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Hématologie et oncologie
Date : Soutenance en 2015
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019)

Résumé

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La perte de ZBTB4 caractérise les cancers de stade -avancé et favorise la survie des cellules suite aux dommages à l'ADN et la progression métastasique. Mes travaux de thèse ont porté sur l'identification des mécanismes moléculaires associant ZBTB4 au cancer. Ces travaux m'ont permis de montrer que la perte de ZBTB4 induit des défauts de ségrégation des chromosomes. ZBTB4 régule la transcription de gènes du SAC comme BUBRJ, MAD2LI et AuroraB. Ainsi, la perte de ZBTB4 accélère la transition métaphase-anaphase en condition physiologique, ainsi qu'après l'activation du SAC dans des cellules en mitose par traitement au nocodazole, malgré la présence de chromosomes mal alignés. ZBTB4 localise également aux régions péri-centromériques et semble importante pour la transcription des séquences satellites péri-centromériques pendant la mitose. Il est possible que sa localisation aux péri-centromères, ainsi que son rôle dans la transcription des satellites en mitose, jouent un rôle dans la déstabilisation du kinétochore dans les cellules sous-exprimant ZBTB4. De plus, les souris Zbtb4 développent davantage de papillomes que les souris Zbtb4 suite à l'induction de tumeurs de la peau par traitement au DMBA/TPA. Ces éléments viennent confirmer in vivo chez la souris un rôle de ZBTB4 dans la formation des tumeurs. La dérégulation des protéines du SAC, de même que la dérégulation de la transcription des satellites, sont souvent retrouvées dans les cancers et causent de l'aneuploïdie. La perte de ZBTB4 participe à la progression tumorale en favorisant la présence de cellules aneuploïdes, causant de l'instabilité génomique et favorisant la diversité génétique des cellules cancéreuses.