Mécanismes et déterminismes de la résistance biologique aux antiagrégants plaquettaires dans la pathologie cardiovasculaire

par Jean-Guillaume Dillinger

Thèse de doctorat en Pathologie cardio-vasculaire

Sous la direction de Patrick Henry.

Soutenue en 2015

à Sorbonne Paris Cité , dans le cadre de École doctorale Hématologie, oncogenèse et biothérapies (Paris ; 2014-....) , en partenariat avec Université Paris Diderot - Paris 7 (1970-2019) (autre partenaire) .

mots clés

• Agrégation plaquettaire
• Antiagrégants plaquettaires
• Plaquettes sanguines
• Athérothrombose -- Prévention
• Aspirine -- Effets secondaires
• ADP -- usage thérapeutique
• Résistance aux médicaments

Résumé

La survenue d'évènements cardiovasculaires sous traitement antiagrégant plaquettaire, témoignant d'une persistance des phénomènes athérothrombotiques, est à l'origine du concept de « résistance » aux antiagrégants plaquettaires. Le but de ce travail a été de caractériser et d'appréhender certains mécanismes fondamentaux de « résistance » à l'aspirine mais aussi aux inhibiteurs de l'ADP. La « résistance" biologique résulte le plus souvent soit d'un problème de pharmacocinétique de l'antiagrégant (absorption, distribution, métabolisme) avec une concentration sanguine insuffisante du métabolite actif, soit d'une pharmacodynamie modifiée du médicament. Concernant l'hyperréactivité plaquettaire sous aspirine, celle-ci semble clairement liée au taux de renouvellement des plaquettes. Un épuisement de l'inhibition plaquettaire sur le nycthémère a été clairement identifié chez certains patients (thrombocytémie essentielle, diabète) mais aussi dans certaines situations (syndrome coronaire aigu, inflammation. . . ). La mesure de marqueurs indirects du renouvellement plaquettaire accéléré, thrombopoïétine par exemple, confirme ce mécanisme. La fragmentation des doses d'aspirine sur le nycthémère entraine une amélioration de l'inhibition plaquettaire et pourrait ainsi être une alternative intéressante pour assurer une meilleure protection. Au niveau du clopidogrel, l'importance du polymorphisme des cytochromes hépatiques a permis d'expliquer une grande partie de l'hyperréactivité plaquettaire. L'interaction médicamenteuse et l'absorption digestive restent des mécanismes importants d'hyperréactivité plaquettaire avec les nouveaux inhibiteurs de l'ADP.

Titre traduit

Mechanisms of antiplatelet treatment resistance in cardiovascular disease

Résumé

The occurrence of cardiovascular events under antiplatelet treatment, showing a persistence of atherothrombotic phenomena is behind the concept of "resistance" to antiplatelet agents. The aim of this work was to characterize and understand some basic mechanisms of "resistance" to aspirin but also to ADP inhibitors. The biological resistance of antiplatelet drugs is often the result of either a pharmacokinetic disruption of the antiplatelet drug (absorption, distribution, and metabolism) with insufficient blood level of the active metabolite, or a modified pharmacodynamics of the drug. Concerning high platelet reactivity under aspirin, it seems clearly linked to platelet turnover. A depletion of platelet inhibition during the day was clearly identified in some patients (essential thrombocythemia, diabetes) but also in some circumstances (acute coronary syndrome, inflammation. . . ). The measurement of surrogate markers of accelerated platelet turnover, thrombopoietin for example, confirms this mechanism. The distribution of aspirin doses during the day improved platelet inhibition and thus could be an interesting alternative for better protection. Concerning clopidogrel, the importance of hepatic cytochrome polymorphism has helped explain much of high platelet reactivity under this treatment. The drug interactions and gastrointestinal absorption are important mechanisms of high platelet reactivity under new inhibitors of ADP.