Thèse soutenue

Etude du passage des médicaments antiépileptiques à travers la barrière hémato-encéphalique
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Auteur / Autrice : Ricardo Viana Soares
Direction : Gérard PonsAloïse Mabondzo
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie
Date : Soutenance le 08/10/2015
Etablissement(s) : Sorbonne Paris Cité
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Paris Descartes (1970-2019)
Laboratoire : Epilepsies de l'Enfant et Plasticité Cérébrale
Jury : Président / Présidente : Pascal Clayette
Examinateurs / Examinatrices : Gérard Pons, Aloïse Mabondzo, Pascal Clayette, Robert Farinotti, Chantal Barin-Le Guellec, Astrid Nehlig
Rapporteurs / Rapporteuses : Robert Farinotti, Chantal Barin-Le Guellec

Résumé

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La résistance aux médicaments antiépileptiques (MAEs) est un des problèmes majeurs des épilepsies infantiles, comme par exemple le syndrome de Dravet. La pharmacoresistance de l’épilepsie pourrait s’expliquer par une diminution du passage des MAEs dans le cerveau, à travers la Barrière Hémato-Encéphalique (BHE). La BHE comporte des transporteurs des familles « ATP-binding cassette » (ABC) et « SoLute Carrier » (SLC) localisés au niveau de la membrane des cellules endothéliales qui contrôlent leur passage entre le sang et le cerveau. La pharmacoresistance des épilepsies a été associée à ces transporteurs car des MAEs ont été identifiés comme substrats de transporteurs comme la glycoprotéine-P (P-gP) et la « Breast Cancer Resistance Protein » (BCRP). L’hypothèse de cette relation est confortée par l’observation de l’augmentation de l’expression de ces transporteurs d’efflux dans le foyer épileptogène et par l’identification des polymorphismes dans les gènes des transporteurs chez des patients pharmacorésistants. L’interaction au cours du développement cérébral entre les cellules endothéliales et les neurones et astrocytes pourrait modifier le profil des transporteurs de la BHE. Les MAEs sont aussi connus pour être soit des inducteurs, soit des inhibiteurs des enzymes du métabolisme des médicaments et des transporteurs membranaires. Ces données nous permettent de faire les hypothèses suivantes: 1) La BHE en développement présente un profil de transporteurs différent de la BHE mature qui pourrait modifier le passage des MAEs vers le cerveau ; et 2) le traitement chronique administré au cours du syndrome de Dravet pourrait changer le phénotype des transporteurs de la BHE en développement. Nous résultats ont montré que la P-gP et la BCRP augment leur expression au cours du développement. La maturation de la BHE a aussi un impact sur le passage des MAEs étudiés. Nous avons constaté une augmentation de l’expression des différents transporteurs ABC et SLC étudiés pendant le développement de la BHE, suite au traitement chronique avec la thérapie du Syndrome de Dravet. L’acide valproïque, un des MAEs utilisé dans ce traitement, diminue l’activité d’efflux de la P-gP chez les rats en développement et adultes, ce qui a été confirmé dans un modèle in-vitro de BHE immature. Ces résultats mettent en évidence l’interaction entre la BHE en développement et le traitement chronique par les MAEs peut modifier leur distribution au niveau du cerveau et la réponse aux MAEs.