Evaluation des modifications transcriptionnelles, phénotypiques et fonctionnelles des cellules souches mésenchymateuses dans les leucémies aiguës myéloblastiques de novo

par Laura Desbourdes

Thèse de doctorat en Sciences de la Vie et de la Santé

Sous la direction de Jorge Domenech.

Soutenue le 30-01-2015

à Tours , dans le cadre de École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire) , en partenariat avec Génétique, Immunothérapie, Chimie et Cancer (Tours) (équipe de recherche) .

Le président du jury était Olivier Hérault.

Le jury était composé de Jorge Domenech, Olivier Hérault, Marie-Caroline Le Bousse-Kerdiles, Vincent Praloran, Ali Turhan, Fawzia Louache.

Les rapporteurs étaient Marie-Caroline Le Bousse-Kerdiles, Vincent Praloran.

mots clés

• Leucémie aiguë myéloblastique
• Cellules souches mésenchymateuses
• Microenvironnement médullaire
• Niche
• Hématopoïèse
• Cellules stromales mésenchymateuses
• Leucémie aigüe myéloïde
• Hématopoïèse
• Cellules stromales médullaires
• Cellules de la moelle osseuse

Résumé

La contribution des Cellules Souches/Stromales Mésenchymateuses (CSM) dans le développement des Leucémies Aiguës Myéloblastiques (LAM) n’est pas encore clairement établie. L'objectif de ce travail a été de rechercher de potentielles modifications phénotypiques et fonctionnelles au sein des CSM médullaires de patients atteints de LAM de novo au diagnostic. Nous montrons que ces cellules présentent un défaut prolifératif accompagné d’une augmentation de l’apoptose et d’un déficit d’expression de certains facteurs de la niche (Ang-1, SCF, TPO et VCAM-1). De façon intéressante, ce défaut prolifératif est indépendamment associé à une évolution péjorative de la maladie. Néanmoins, ces anomalies des CSM de LAM ne semblent pas affecter leur capacité de soutien de l’hématopoïèse physiologique ou leucémique in vitro. En effet, comme les CSM normales, elles protègent les cellules leucémiques de l’apoptose, induisent leur quiescence (principalement par contact direct) et ainsi diminuent la proportion des cassures double-brin d’ADN. Ces données suggèrent que les modifications des CSM de LAM, probablement une des conséquences délétères de la prolifération tumorale, n'auraient pas un rôle spécifique dans le développement du processus leucémique.

mots clés

• Acute myeloid leukemia
• Mesenchymal stem cells
• Bone marrow microenvironment
• Niche
• Hematopoiesis

Titre traduit

Evaluation of transcriptional, phenotypic and functional modifications of mesenchymal stem cells in de novo acute myeloid leukemia

Résumé

The contribution of Mesenchymal Stem/Stromal Cells (MSCs) to the development of Acute Myeloid Leukemias (AMLs) remains poorly understood. In the present study, we investigated potential functional and phenotypic modifications of Bone Marrow (BM)-derived MSCs from patients with AML de novo at diagnosis. We showed that BM-derived MSCs from most of AML patients display proliferative defect, had increased apoptosis levels and demonstrated defective expression of several niche-related factors (Ang-1, SCF, TPO and VCAM-1). Interestingly, this proliferative defect was independently associated with disease progression. Nevertheless, these abnormalities in AML MSCs did not affect their in vitro capacity to support physiological but also leukemic hematopoiesis. Indeed, as normal MSCs do, they protect blast cells from apoptosis, induce their quiescence (mainly by direct contact), and decreased yields of DNA double-strand breaks. Consequently, in AML de novo these stromal cell alterations, probably a consequence of the deleterious effect of the tumor cell growth on BM MSCs, do not appear to have a specific role in the development of the leukemic process.