Récepteurs opioïdes mu et circuits neuronaux de l'addiction : approches génétiques chez la souris

Mu opioid receptors and neuronal circuits of addiction : genetic approaches in mice

• Auteur / Autrice : Pauline Charbogne
• Direction : Brigitte L. Kieffer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 09/07/2015
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Jean Zwiller
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean Zwiller, David Belin, Catherine Le Moine

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris transgéniques

Neuropharmacologie

Analgésie

Autisme

Corps amygdaloïde

Récepteurs GABA

Récepteurs mu

Mots clés libres

Récepteur opioïde mu

Souris knockout conditionnelles

Récompense

Trouble autistique

Amygdale étendue

Nociception

Mu opioid receptor

Conditional knockout mice

Reward

Autism spectrum disorder

Extended amygdala

Nociception

Résumé

Le récepteur opioïde mu est responsable des propriétés analgésiques et addictives puissantes de la morphine et de l’héroïne, mais son mode d’action à l’échelle des circuits neuronaux est mal connu et a été peu étudié par des approches génétiques. Le récepteur mu est largement exprimé dans le système nerveux, essentiellement dans des neurones GABAergiques. Le premier objectif de mon projet a été d’inactiver le gène codant pour le récepteur mu dans les neurones GABAergiques du cerveau antérieur et d’en étudier les conséquences comportementales. Notre étude montre que ces récepteurs ne sont pas impliqués dans l’analgésie et la dépendance physique à la morphine, mais qu’ils sont essentiels à l’effet hyperlocomoteur de l’héroïne. De plus, nos résultats indiquent que ces récepteurs limitent la motivation à consommer de l’héroïne et du chocolat, révélant un rôle entièrement nouveau pour cette population particulière de récepteurs (Manuscrit 1 : Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are necessary for heroin hyperlocomotion and reduce motivation for heroin and palatable food). Aussi, cette population de récepteurs mu n’est pas responsable du syndrome autistique décrit chez les souris knockout totales (Manuscrit 2 : Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are not involved in autistic-like symptoms). Enfin, nous avons développé un nouveau modèle transgénique visant l’inactivation génétique du récepteur mu dans les neurones glutamatergiques, mais qui n’a pas abouti à un knockout conditionnel détectable. Nous avons aussi initié la création d’une lignée transgénique Cre pour l’inactivation de gènes d’intérêt dans l’amygdale étendue, qui permettra notamment d’étudier le rôle du récepteur mu dans ce microcircuit.

Mu opioid receptors mediate the strong analgesic and addictive properties of morphine and heroin;however mu receptor function at circuit levels is not well understood and has been poorly studied by genetic approaches. These receptors are widely expressed throughout the nervous system, essentially in GABAergic neurons. The first aim of my project was to genetically inactivate the mu receptor gene in GABAergic forebrain neurons and study the behavioral consequences. Our study shows that these mu receptors are not implicated in morphine-induced analgesia and physical dependence, but are essential for locomotor effects of heroin. Moreover, our data show that these receptors inhibit motivation to consume heroin and chocolate, revealing an entirely new role for this particular population of mu receptors (Manuscript 1: Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are necessary for heroin hyperlocomotion and reduce motivation for heroin and palatable food). Also, mu receptors expressed in forebrain GABAergic neurons are not responsible for the autistic syndrome described in total mu receptor knockout mice (Manuscript 2: Mu opioid receptors in GABAergic forebrain neurons are not involved in autistic-like symptoms). Finally, we developed a new transgenic model targeting the mu receptor gene in glutamatergic neurons, but receptor deletion was not detectable in conditional mice. We also initiated the creation of a transgenic Cre driver line to knockout genes of interest in the extended amygdala, and this tool will enable us to study mu receptor function within this microcircuit.