Thèse soutenue

Impact du microbiote intestinal sur l’efficacité anti-tumorale de la chimiothérapie par cyclophosphamide
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Auteur / Autrice : Romain Daillere
Direction : Laurence Zitvogel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
Date : Soutenance le 20/11/2015
Etablissement(s) : Université Paris-Saclay (ComUE)
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie anti-tumorale et immunothérapie des cancers (Villejuif, Val-de-Marne)
établissement opérateur d'inscription : Université Paris-Sud (1970-2019)
Jury : Président / Présidente : Pierre Galanaud
Examinateurs / Examinatrices : Laurence Zitvogel, Pierre Galanaud, Christophe Caux, Hervé Blottière, Eric Tartour, François Ghiringhelli
Rapporteurs / Rapporteuses : Christophe Caux, Hervé Blottière

Mots clés

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Résumé

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Plus de 50 ans après son approbation par les agences réglementaires, le cyclophosphamide (CTX) reste une drogue aux propriétés variées et aux effets pléiotropiques couramment utilisée en clinique. Cet agent cytotoxique, administré en cancérologie, possède des propriétés immuno-modulatrices et stimule les réponses immunitaires anti-tumorales. A doses métronomiques, le CTX induit notamment une polarisation des splénocytes CD4+ vers un profil Th1 et Th17, caractérisés par la sécrétion d’IFNet d’IL-17, nécessaire à l’activité tumoricide du CTX. Comme tout agent cytotoxique, le CTX cible les cellules en prolifération, qu’elles soient normales ou cancéreuses. Le CTX compromet ainsi l’intégrité de la barrière intestinale et l’homéostasie du tractus digestif. Nous avons démontré que l’individu sous CTX a une fragilisation de la barrière intestinale qui permet la rupture de la tolérance de celui-ci à sa flore commensale et son immunisation contre certaines espèces bactériennes. L’immunisation anti-bactérienne est composée de lymphocytes effecteurs CD4+, appelés « Th17 pathogéniques » et producteurs d’IL-17 et d’IFN, qui aident les lymphocytes anti-tumoraux à endiguer la croissance de tumeurs chez la souris. Nous avons mis en évidence que la stérilisation des animaux avec des antibiotiques à large spectre ou ciblant certaines populations bactériennes comme la vancomycine (ciblant les Gram+) et la colistine (ciblant les Gram-), abrogent l’efficacité anti-tumorale du CTX. Par ailleurs, nous avons identifié deux bactéries, une bactérie Gram+ Enterococcus hirae, capable de restaurer l’efficacité de cette chimiothérapie en induisant la polarisation de réponses Th1 et pTh17 stimulant la mise en place de réponses lymphocytaires T CD4 et T CD8 dirigées contre des antigènes tumoraux et une bactérie Gram- Barnesiella intestinihominis, impliquée dans la mise en place de réponses mémoires induites par la combinaison CTX+vaccin. Ces travaux démontrent ainsi l’importance de la flore intestinale dans la réponse à la chimiothérapie par CTX.