Caractérisation des effets délétères de l'éthanol en conditions de binge drinking chez la souris adolescente et adulte. Implication du PACAP comme agent neuroprotecteur endogène

par Hélène Lacaille

Thèse de doctorat en Biologie, neurosciences

Sous la direction de David Vaudry.

Soutenue en 2015

à Rouen , dans le cadre de École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) , en partenariat avec Neuroendocrine EndOcrine and GeRminal DIfferentiation and Communication (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 2022-....) (laboratoire) .

mots clés

• Pacap
• Alcool -- Toxicologie
• Beuveries
• Cerveau -- Développement neurologique
• Neuropeptides
• Régulation génétique

Résumé

La consommation d'alcool est un important problème de santé publique. Une des causes de sa toxicité est le stress oxydatif qu’il engendre. Le but de cette étude était de comparer l'effet d’une exposition de type Binge drinking sur un panel de gènes impliqués dans les mécanismes oxydatifs chez la souris adulte et adolescente. Chez les animaux adolescents, l'alcool réprime des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN alors que dans le cerveau adulte, l’alcool active plutôt des gènes associés à des mécanismes de protection. Chez les souris adolescentes, l’exposition à de multiples épisodes de binge réduit la neurogenèse dans l’hippocampe et altère la mémoire. Nos résultats indiquent que l'alcool entraîne des effets délétères chez les adolescents qui sont distincts de ceux observés chez les adultes et contribuent à expliquer la plus grande vulnérabilité du cerveau de l'adolescent à la toxicité de l'alcool. Le PACAP est un neuropeptide qui exerce diverses fonctions neuroprotectrices. Chez les souris adolescentes et adultes PACAP KO traitées à l’éthanol, on observe une augmentation du stress oxydatif et de l’apoptose. Une analyse par microarray a montré que l'ensemble des gènes régulés chez ces souris KO sont différents, mais inclus dans des réseaux similaires liés à la réparation de l'ADN et au cycle cellulaire. En accord, une diminution du nombre de cellules en prolifération est observée chez les souris PACAP KO adolescentes et adultes traitées à l'alcool. Ces données indiquent que le PACAP endogène protège le cerveau contre la toxicité de l'alcool, et qu’il agit en régulant des ensembles de gènes différents en fonction de la maturation du cerveau.

Résumé

Alcohol consumption is an important public health issue worldwide. A major cause of its toxicity is the production of reactive oxygen species induced by its metabolism. The aim of the present study was to compare the effect of binge drinking-like ethanol exposure on a panel of genes involved in oxidative mechanisms in adolescent and adult mice. In adolescent animals, ethanol decreased the expression of genes involved in the repair of DNA damage. In contrast, in the adult brain, genes activated by ethanol were associated with protective mechanisms. In adolescent mice, multiple binge ethanol exposure substantially reduced neurogenesis in the hippocampus and impaired short-term memory. Taken together, our results indicate that alcohol causes deleterious effects in the adolescent brain which are distinct from those observed in adults and contribute to explain the greater sensitivity of the adolescent brain to alcohol toxicity. PACAP is a neuropeptide which has been shown to exert various neuroprotective roles. In adolescent and adult PACAP KO mice treated with ethanol, an increase of oxidative stress and apoptosis was observed. A microarray analysis revealed that in adolescent and adult PACAP KO mice, the sets of genes regulated were different but both seemed to inhibit networks associated with DNA repair and cell cycle. These genomic data were in accordance with the reduced number of proliferating cells in adolescent and adult PACAP KO mice treated with ethanol. To conclude, endogenous PACAP protects the brain from ethanol toxicity but acts through different sets of genes according to brain maturation.