Rôle de la Protéine C, un anticoagulant naturel, dans l’association thrombose et cancer

par Samaher Besbes

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Massoud Mirshahi et de Ibtissem Ghedira.

Le président du jury était Christian Auclair.

Le jury était composé de Massoud Mirshahi, Ibtissem Ghedira, Christian Auclair, Isabelle Mahé, Neila BEN ROMDHANE, Nourelhouda TOUMI.

Les rapporteurs étaient Isabelle Mahé, Neila BEN ROMDHANE.


  • Résumé

    Il est désormais admis que le caractère invasif d'une tumeur est lié, non seulement, au génotype des cellules cancéreuses, mais aussi à leurs interactions avec le microenvironnement tumoral (MT). Au sein du MT, une déstabilisation de la matrice stromale favorise la progression tumorale et la dissémination métastatique. Le remaniement de la matrice extracellulaire est souvent piloté par des enzymes protéolytiques. En revanche, les effets de l'inhibition de la formation de cette matrice sont peu étudiés. C’est dans cette optique que nous nous sommes intéressés à la protéine C (PC) et son récepteur endothélial (EPCR) et à leur rôle dans la tumorigenèse des leucémies et des cancers solides.L’EPCR est exprimé par un grand nombre de lignées cellulaires cancéreuses. Il est aussi détecté dans le compartiment tumoral chez des patients atteints de pathologie tumorale. Son gène est hautement conservé. Il possède cependant plusieurs polymorphismes. Un de ces SNPs (single nucleotide polymorphism) - 6936A/G - se traduit par la libération d'une forme soluble circulante de l'EPCR (EPCRs) résultant de la protéolyse de la forme membranaire. Chez des patients leucémiques, une fréquence élevée du SNP 6936A/G est observée et associée à la survenue de thrombose. D'autre part, l’EPCR est détecté in situ dans la majorité des biopsies tumorales testées et sécrété en grande quantité dans les ascites. La fixation de la PC sur l’EPCR et son activation augmentent la survie et le potentiel migratoire des cellules cancéreuses. Aussi, la PCA est capable de moduler, par communication paracrine, la sécrétion de plusieurs interleukines et cytokines. Ainsi, la stimulation de cellules du cancer de l'ovaire par la PCA induit la synthèse d'une thrombopoéïtine ovarienne fonctionnelle. Cette cytokine étant régulatrice de la production de plaquettes, la PCA semble être de nouveau à l'interface entre troubles de l'hémostase et pathologie cancéreuse. L’élucidation du rôle complexe de la PCA et de son récepteur endothélial dans la carcinogenèse permettrait non seulement de dégager de nouvelles approches thérapeutiques, mais aussi de prévenir le risque de thrombose associée au cancer et d’en réduire la morbidité.

  • Titre traduit

    Role of Protein C, a Natural Anticoagulant, in Thrombosis and Cancer Association


  • Résumé

    It is now recognized that the invasiveness of tumor cells is not only related to the genotype of these cells but also to their interaction with tumor microenvironment (TM). Within the TM, stromal matrix destabilization promotes tumor progression and metastatic dissemination. The extracellular matrix remodeling is often driven by proteolytic enzymes. However, few studies have investigated the effects of an impairment of the matrix formation. Given these facts and circumstances, we were interested in protein C (PC) and its endothelial receptor (EPCR), as well as in their role in tumorigenesis in leukemia and solid cancers. EPCR is expressed by a wide range of cancer cell lines. It is also detected within the tumor compartment in patients with malignant diseases. EPCR gene is highly conserved but nevertheless contains polymorphisms. One of these SNPs (single nucleotide polymorphism) - 6936A/G – reflects – in the release of a soluble circulating form (EPCRs) resulting from the proteolysis of membrane-associated form. In leukemic patients a high incidence of 6936A/G SNP is observed and associated with thrombosis events. Moreover, EPCR is detected in the majority of tumor biopsies and is abundantly secreted in ascitic fluid. The PC attachment to EPCR and its activation promotes cell survival and migratory potential of tumor cells. Also, APC is able to modulate, by a paracrine manner, interleukins and cytokines secretion. Thus, ovarian cancer cells stimulation by APC induces the synthesis of a functional ovarian thrombopoietin. As this cytokine has a regulatory effect on platelet production, APC may be once again at the interface between hemostasis disorders and coagulation. The elucidation of the intricate role of APC and its endothelial receptor could permit not only to identify new therapeutic approaches but also to prevent cancer-associated thrombosis risk and to decrease morbidity in cancer patients.


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