Rôle du facteur de transcription « Odd-skipped-related 1 » (Osr1) dans le contrôle de la formation du muscle via le tissu conjontif

Function of the transcription factor Osr1 in the connective tissue-mediated control of muscle formation

• Auteur / Autrice : Pedro Vallecillo Garcia
• Direction : Delphine Duprez, Sigmar Stricker
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie du développement
• Date : Soutenance le 30/09/2015
• Etablissement(s) : Paris 6 en cotutelle avec Freie Universität (Berlin)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Max-Planck-Institut für Molekulare Genetik
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Simone Spuler, Manuel Koch, Ketan Patel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Muscles

Matrice extracellulaire

Tissu conjonctif

Mots clés libres

Développement

Muscle squelettique

Tissu conjonctif

Matrice extracellulaire

Osr1

Facteur de transcription

Musculoskeletal system

Connective tissue

Transcription factor

Résumé

Le système musculo-squelettique permet la mobilité. Le développement des muscles, du tissu conjonctif (TC) et des os est coordonné de manière très précise. Osr1 encode pour un facteur de transcription qui est exprimé au niveau du TC musculaire au cours du développement. Le but de cette thèse est d'élucider la fonction d’Osr1 dans la régulation cellulaire non-autonome de la formation des muscles au niveau des membres dans le modèle murin. Le traçage génétique a révélé que les cellules Osr1+ sont à l’origine de plusieurs TC, y compris musculaire, cutané et pulmonaire, mais aussi à l’origine du muscle lisse et des adipocytes bruns. L’analyse phénotypique des embryons de souris Osr1GCE/GCE à E13.5 a révélé des défauts dans l’organisation des muscles. L’analyse transcriptomique montre deux caractéristiques moléculaires causées par le manque d'activité d’Osr1. Tout d'abord, Osr1 réprime l'expression de gènes associés au développement du cartilage et du tendon, ce qui suggère qu’Osr1 confère une identité «tissu conjonctif musculaire». Ensuite, Osr1 régule positivement l'expression des composants de la matrice extracellulaire (MEC). De plus, l’expression de nombreuses molécules de signalisation est diminuée dans les cellules déficientes pour Osr1. Ces résultats montrent l’importance des cellules Osr1+ du TC dans la formation des muscles des membres. Ces résultats montrent également qu’Osr1 régule la transcription des composants de la MEC au niveau du tissu conjonctif musculaire. Enfin, ils suggèrent qu’Osr1 exerce sa fonction par l'intermédiaire de facteurs sécrétés pour assurer le bon développement musculaire.

The musculoskeletal system allows body motion. Despite the distinct mesodermal origins of its components, the development of muscle, connective tissue (CT) and bone is highly coordinated. Osr1 encodes a zinc-finger transcription factor expressed in muscle CT in limbs. The aim of the PhD was to elucidate Osr1 function in the non-cell autonomous regulation of mouse limb muscle formation. Genetic lineage tracing revealed that Osr1+ cells are progenitors for several CTs, including muscle, dermal and lung CTs, but also for smooth muscle and brown adipocytes. Comprehensive phenotypic analysis of skeletal muscles in E13.5 Osr1GCE/GCE mouse embryos revealed impaired muscle formation. Transcriptomic analysis highlighted two major molecular characteristics caused by the lack of Osr1 activity. First, Osr1 actively repressed the expression of genes associated with cartilage and tendon development, suggesting that Osr1 confers a muscle connective tissue identity. Second, Osr1 positively regulated the expression of components of the extracellular matrix (ECM). In addition to the decrease of ECM components, numerous signaling molecules were significantly down-regulated in Osr1-deficient cells of mutant embryos. This highlights the function of Osr1+ resident connective tissue cells in limb muscle formation. It also establishes that Osr1 regulates the transcription of ECM components in limb muscle CT. Lastly, it suggests that Osr1 exerts its function via chemokines and secreted factors to ensure proper muscle development.