Définir le début des événements conduisant à une réponse immunitaire adaptative lors de l'infection urinaire

Deciphering the early events leading to an adaptive immune response during urinary tract infection

• Auteur / Autrice : Gabriela Mora Bau
• Direction : Molly A. Ingersoll, Matthew L. Albert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 30/09/2015
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunobiologie des Cellules dendritiques
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gerard Eberl, Anne Hosmalin, Jean-Marc Cavaillon, Sébastien Lacroix-Desmazes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules dendritiques

Appareil urinaire -- Infections

Mots clés libres

Vessie

Uropathogenic e. coli

Infection des voies urinaires

Macrophages

Cellules dendritiques

Lymphocytes T.

Urinary tract infection

Macrophages

Bladder

Résumé

L’infection des voies urinaires est l'une des infections bactériennes les plus courantes avec des coûts de soins de santé très élevés. On estime que 50% des femmes connaîtront une infection urinaire au cours de leur vie, ceci de manière récurrente chez la moitié d’entre elles. Le développement de thérapies efficaces a été limité par le manque de connaissance concernant la mise en place de la réponse immune adaptative lors de cette infection. Dans cette étude, nous avons démontré qu'une réponse adaptative est générée lors de l'infection urinaire, cependant celle-ci n’a pas d’action protectrice. Afin de comprendre les mécanismes aboutissant à ce phénomène, nous avons cherché à caractériser les cellules immunitaires présentes dans la vessie. Des tests d’absorption bactérienne ont montré que ces macrophages phagocytent la majorité des bactéries au début de l'infection. Pour évaluer l’influence de ces cellules sur la mise en place de la réponse immune adaptative, nous avons déplété les macrophages et évalué la clairance bactérienne lors d’une deuxième infection. En comparaison avec les animaux non traités, les souris déplétées présentaient une réduction de la charge bactérienne conséquente lors de la seconde infection, cette clairance dépendant de la réponse immune adaptative. Pour comprendre ce mécanisme d'inhibition par les macrophages, nous avons évalué le microenvironnement vésical et la phagocytose au début de l'infection chez les souris déplétées, et chez les souris non traitées. Bien que nous n’ayons pas observé de différences dans la production de cytokines, l'absorption bactérienne par les cellules dendritiques s’avère deux fois plus importante chez les animaux déplétés. Ces données suggèrent que l'absorption bactérienne par les macrophages tissulaires est néfaste pour la mise en place de la réponse adaptative, ouvrant de nouvelles options thérapeutiques. Nous avons également évalué le rôle des lymphocytes T dans ce processus en déplétant ces cellules au cours de l'infection primaire ou avant la deuxième infection. Ainsi, nous avons observé que les lymphocytes T sont nécessaires dans la réponse adaptative, mais ne sont cependant pas indispensables à la clairance bactérienne lors d'une réinfection. De plus, l'infection des souris Batf3-/-, déplétées en cellules dendritiques spécialisées dans la présentation croisée, a montré que ces souris contrôlent une seconde infection aussi bien que les souris contrôle. Ces résultats suggérent que la présence lymphocytes T CD8+ n’est pas nécessaire pour lutter contre l’infection urinaire. Notre étude révèle un mécanisme par lequel le système immunitaire est compromis lors de l'infection urinaire, offrant un point de départ intéressant pour une recherche plus approfondie sur le rôle du système immunitaire adaptatif dans ce contexte, élément fondamental dans le développement de nouvelles thérapies.

Urinary tract infection (UTI) is one of the most common bacterial infections with exorbitant health care costs. It is estimated that 50% of women will experience a UTI during their lifetime and approximately half will suffer recurrent infections. Infected women are treated with antibiotics, however, antibiotic resistance is increasing, raising the need for new therapeutic options. Development of efficient therapies has been impeded by the lack of knowledge of events leading to adaptive immunity. In this study, we demonstrated that an adaptive immune response is generated during UTI, however this response does not confer protective immunity. To begin to understand why the response induced during UTI was not effective, we delineated the immune cell compartment of the bladder and identified macrophages as the most populous immune cell. We evaluated bacterial acquisition in the bladder observing that macrophages phagocytize the majority of the bacteria early in infection. To evaluate the impact of macrophages on the generation of adaptive immunity, we depleted bladder resident macrophages and evaluated bacterial clearance during a challenge infection. Interestingly, mice depleted of resident macrophages, prior to primary infection, exhibited a nearly 2-log reduction in bacterial burden following secondary challenge compared to untreated animals. This improvement in clearance was dependent on the adaptive immune system. To shed light on the mechanism of macrophage inhibition, we evaluated the bladder microenvironment and bacterial acquisition early in infection in macrophage-depleted and control-treated mice. While we did not observe differences in the cytokine microenvironment, bacterial uptake by dendritic cells was increased nearly 2-fold in macrophage-depleted animals. These data suggest that bacterial uptake by tissue macrophages negatively impacts the development of adaptive immunity, revealing a novel target for enhancing host responses to bacterial infection of the bladder. We also evaluated the role of T cells during UTI by depleting these cells during the course of the infection or just prior to challenge infection. We observed that T cells were necessary to mount an adaptive immune response to UTI, however, they were dispensable for bacterial killing during challenge infection. Additionally, infection of Batf3-/- mice, lacking cross-presenting dendritic cells, suggested that CD8+ T cells are dispensable for the response against UTI as these mice cleared a challenge infection as well as wildtype mice. Our study has revealed a mechanism by which the immune system is compromised during UTI, providing an interesting start point for further investigation of the role of the adaptive immune system during UTI, which will be fundamental for the development of new therapies to efficiently treat infection.