Rôle des récepteurs monocytaires aux chimiokines dans la physiopathologie du sepsis

Role of monocytic chemokine receptors in sepsis pathophysiology

• Auteur / Autrice : Benjamin Chousterman
• Direction : Christophe Combadière
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 30/09/2015
• Etablissement(s) : Paris 6
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie et de Maladies Infectieuses
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karim Asehnoune, Alain Haziot, Didier Payen, Philippe Lesnik

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chimiokines

Sepsis

Monocytes

Mots clés libres

Inflammation

Monocytes

Sepsis

CX3CR1

CCR2

Inflammation

Monocytes

Chemokine receptors

Résumé

Le sepsis est la réaction inflammatoire généralisée secondaire à une infection. C’est une pathologie fréquente et grave qui fait intervenir le système immunitaire. L’action de l’immunité innée se fait par l’activation et le recrutement des monocytes, des cellules mononuclées circulantes qui modulent le phénomène inflammatoire. La mobilisation des monocytes fait intervenir les cytokines chimiotactiques (chimiokines) et leurs récepteurs. Nous nous sommes spécifiquement intéressé dans ce travail au rôle de l’expression monocytaire des récepteurs aux chimiokines CCR2 et CX3CR1 au cours du sepsis. Pour ce faire, nous avons utilisé des modèles murins de sepsis et analysé le rôle d’un polymorphisme génétique de CX3CR1 dans une cohorte de malades atteints de sepsis. Nous avons montré qu’au cours du sepsis, les monocytes présentaient une augmentation de l’adhérence aux parois vasculaire contrôlée par le récepteur CX3CR1. Nous avons également montré que les monocytes inflammatoires jouaient un rôle essentiel dans la régulation du phénomène inflammatoire au cours du sepsis en protégeant le rein des lésions septiques. Cette protection est médiée par l’expression de CX3CR1. L’allèle I249 du gène Cx3cr1, à l’origine d’une augmentation des propriétés adhésives du couple CX3CR1/CX3CL1, est un facteur protecteur dans la survenue d’insuffisance rénale aiguë chez le malade atteint de sepsis. Collectivement, ces travaux confirment un rôle régulateur des monocytes inflammatoires au cours du sepsis et identifient de potentielles nouvelles cibles thérapeutiques.

Sepsis is the generalized inflammatory response secondary to an infection. This is a common and serious condition that involves the immune system. The action of innate immunity in sepsis is mediated by the activation and recruitment of monocytes, which are mononuclear circulating cells, which modulate the inflammatory process. The mobilization of monocytes involves chemotactic cytokines (chemokines) and their receptors. This work was specifically focused on the role of monocyte expression of chemokine receptors CCR2 and CX3CR1 in sepsis. To this end, we used mouse models of sepsis and analyzed the role of a common genetic polymorphism of CX3CR1 in a cohort of patients with sepsis.We have shown that in sepsis, monocytes’ motility was modified with an increase of their adhesion to vascular walls that was controlled in part by CX3CR1. We have also shown that inflammatory monocytes play a key role in the regulation of the inflammatory phenomenon in sepsis and that they protected the kidney from septic lesions via a CX3CR1 mediated adhesion mechanism. The I249 allele of CX3CR1, confering increased adhesive properties to monocytes, is a protective factor regarding the occurrence of acute kidney injury in septic patients. Collectively, these data confirm a a regulatory role for inflammatory monocytes during sepsis and identify potential new therapeutic targets.