La protéine Scc2 (Sister Chromatine Cohesion) de la famille des SMC (Structure Maintenance of Chromosome) favorise la biogenèse des ARNnc et la fidélité traductionnelle chez Saccharomyces cerevisae

The SMC loader Scc2 promotes ncRNA biogenesis and translational fidelity in Saccharomyces cerevisiae

• Auteur / Autrice : Musinu Zakari
• Direction : Jennifer L. Gerton
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Moléculaire
• Date : Soutenance le 24/04/2015
• Etablissement(s) : Paris 6 en cotutelle avec Stowers Institute for Medical Research (Kansas City, Mo)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Gerton Laboratory
• Jury : Président / Présidente : Katja Wassmann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Paul Javerzat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christian Häring, Armelle Lengronne

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transcription génétique

ARN ribosomiques

Mots clés libres

Scc2

Translationnelle fidélité

Pseudouridylation

Frameshifting

Biogenèse des ribosomes

Utilisation IRES

Paf1

Ribosome biogenesis

Internal ribosomal entry site usage

Résumé

Le complexe Scc2-Scc4 est essentiel pour l’association du complexe cohésine sur l’ADN. Les proteines Cohésine génèrent la cohésion entre les chromatides sœurs, ce qui est essentiel pour la ségrégation des chromosomes. Scc2 (également connu sous le nom NIPBL) est muté chez les patients atteints du syndrome de Cornelia de Lange, une maladie multi-organique caractérisée par des anomalies du développement du visage, de la developpement mental cardiaque et du tractus gastro-intestinal. Comment les mutations localisées au niveau du gène codant pour la proteine Scc2 conduisent à des anomalies du développement chez les patients n’a pas encore été élucidé. Une des hypothèses est que la liaison de Scc2 / cohésine à différentes régions du génome a une incidence sur la transcription. Chez la levure de bière, il a été montre que Scc2 se lie aux genes transcrits par l'ARN Pol III (les ARNt et spliceosomals) , ainsi qu‘aux gènes transcrits par l'ARN Pol II codant pour des petits ARN nucléolaires et nucléaires (snARN et snoARNs ) et des gènes de protéines ribosomiques. Nous rapportons ici que Scc2 est important pour l'expression de ces gènes. Scc2 et le régulateur transcriptionnel Paf1 collaborent pour promouvoir la production de Box H / ACA snoARNs qui guident la pseudouridylation des ARN y compris l'ARN ribosomal. Une mutation de Scc2 a été associée à des défauts dans la production d'ARN ribosomal, la biogenèse des ribosomes, et del’épissage. Alors que le mutant Scc2 n'a pas de défaut général de la synthèse protéique, il montre un déphasage accrue et une réduction de l’utilisation du site interne d'entrée ribosomale (IRES)/ coiffe-indépendante. Ces résultats suggèrent que Scc2 favorise normalement un programme d'expression génétique qui prend en charge la fidélité de la traduction. Nous émettons l'hypothèse que le dysfonctionnement de traduction peut contribuer au syndrome de Cornelia de Lange, qui est causé par des mutations dans Scc2.

The Scc2-Scc4 complex is essential for loading the cohesin complex onto DNA. Cohesin generates cohesion between sister chromatids, which is critical for chromosome segregation. Scc2 (also known as NIPBL) is mutated in patients with Cornelia de Lange syndrome, a multi-organ disease characterized by developmental defects in head, limb, cognition, heart, and the gastrointestinal tract. How mutations in Scc2 lead to developmental defects in patients is yet to be elucidated. One hypothesis is that the binding of Scc2/cohesin to different regions of the genome will affect transcription. In budding yeast, Scc2 has been shown to bind to RNA Pol III transcribed genes (tRNAs, and spliceosomal), as well as RNA Pol II-transcribed genes encoding small nuclear and nucleolar RNAs (snRNAs and snoRNAs) and ribosomal protein genes. Here, we report that Scc2 is important for gene expression. Scc2 and the transcriptional regulator Paf1 collaborate to promote the production of Box H/ACA snoRNAs which guide pseudouridylation of RNAs including ribosomal RNA. Mutation of Scc2 was associated with defects in the production of ribosomal RNA, ribosome biogenesis, and splicing. While the scc2 mutant does not have a general defect in protein synthesis, it shows increased frameshifting and reduced internal ribosomal entry site (IRES) usage/cap-independent translation. These findings suggest Scc2 normally promotes a gene expression program that supports translational fidelity. We hypothesize that translational dysfunction may contribute to the human disorder Cornelia de Lange syndrome, which is caused by mutations in Scc2.