Rôle de l'extrémité C-terminale d'ABCB4/MDR3 : Interaction avec la protéine à domaines PDZ EBP50

par Quitterie De Vulpillieres

Thèse de doctorat en Physiologie et physiopathologie

Sous la direction de Tounsia Aït-Slimane.

Soutenue le 28-01-2015

à Paris 6 , dans le cadre de École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique , en partenariat avec Centre de recherche Saint-Antoine (Paris ; 2009-....) (laboratoire) .

Le président du jury était Joëlle Sobczak.

Le jury était composé de Olivier Tabary.

Les rapporteurs étaient Eric Rubinstein, Stéphane Savary.


  • Résumé

    ABCB4/MDR3 est le transporteur canaliculaire de la phosphatidylcholine. Il est exprimé à la membrane canaliculaire des hépatocytes et est essentiel à la sécrétion biliaire. Un défaut d’ABCB4 entraîne des pathologies hépatobiliaires, dont la PFIC3 (cholestase intrahépatique familiale progressive de type 3), caractérisée par une cholestase précoce qui progresse vers la cirrhose et l’insuffisance hépatique avant l’âge adulte. Dans la majorité des cas, la seule thérapie efficace est la transplantation hépatique. Cette thèse s’intéresse aux rôles de l’extrémité C-terminale dans la régulation de la stabilité et l’expression de ce transporteur au canalicule biliaire. Nous avons délété le motif Q-N-L de cette extrémité et montré que cette délétion affecte la stabilité d’ABCB4/MDR3 en augmentant son endocytose. Son interaction avec des protéines à domaines PDZ est alors étudiée. Nous avons montré une interaction par le motif Q-N-L avec la protéine à domaines PDZ, EBP50. Cette interaction est nécessaire pour l’expression canaliculaire et la stabilité du transporteur.

  • Titre traduit

    Role of the C-terminus of ABCB4/MDR3 : Interaction with the PDZ protein EBP50


  • Résumé

    ABCB4 is a phosphatidylcholine translocator specifically expressed at the bile canalicular membrane of hepatocytes. Mutations of the ABCB4 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis type 3 (PFIC3), a rare genetic disease characterized by early onset of cholestasis and evolution to cirrhosis and liver failure before adulthood. Little is known regarding the molecular mechanisms which control the canalicular expression and membrane stabilization of ABCB4 in hepatocytes. The aim of this work was to study the role of the C-terminal domain of ABCB4 for its expression and stability. potential interaction with EBP50, a PDZ protein highly expressed in hepatocytes. The experimental approach consisted in the deletion of the QNL motif at the C-terminus of ABCB4. The truncation of the QNL motif leds to a reduction of ABCB4 stability by increasing its endocytosis. ABCB4 co-precipitated with EBP50, an interaction that required the QNL motif. This interaction plays a critical role in the canalicular expression and stabilization of ABCB4.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Sorbonne Université. Bibliothèque des thèses électroniques.
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.