Etude des relations hôte-pathogène lors de l’infection par Mycobacterium tuberculosis : implication des voies de signalisation IL-36, TNF et IL-17/IL-22

Host-pathogen interactions during Mycobacterium tuberculosis infection : role of IL-36, TNF and IL-17/IL-22 pathways

• Auteur / Autrice : Noria Segueni
• Direction : Valérie Quesniaux, Bernhard Ryffel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire. Immunologie
• Date : Soutenance le 04/12/2015
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immuno-NEuro Modulation (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Chantal Pichon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Valérie Quesniaux, Chantal Pichon, Marie-Christophe Boissier, Laurent Kremer, Olivier Neyrolles
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Christophe Boissier, Laurent Kremer

Mots clés

Mots clés contrôlés

TNF (cytokines)

Anticorps

Interleukine 22

Interleukine 17

Interleukines

Mycobacterium tuberculosis

Tuberculose

Mots clés libres

Mycobacterium tuberculosis

IL-17

IL-22

IL-36

TNF

Anticorps

Mycobacterium tuberculosis

IL-17

IL-22

IL-36

TNF

Antibodies

Résumé

La tuberculose est encore aujourd’hui un problème de santé majeur et l’augmentation des cas de tuberculoses résistantes au niveau mondial, associé au dépistage et diagnostic insuffisants, suggère une éradication totale encore lointaine. La compréhension des relations hôte-pathogène est essentielle pour permettre d’établir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces travaux de thèse ont mis en exergue la contribution limitée de la voie de signalisation IL-36, cytokine de la famille de l’IL-1, au cours de l’infection mycobactérienne. Ces données permettent d’envisager sérieusement l’IL-36 en tant que cible thérapeutique pour le psoriasis sans risquer la réactivation de tuberculose latente chez les patients. De plus, nous avons également démontré le rôle différentiel de la voie de signalisation TNF au sein de populations cellulaires spécifiques lors de l’infection par M. tuberculosis, et nos résultats apportent des connaissances solides pour envisager des stratégies immuno-modulatoires qui pourraient constituer l’avenir des traitements antituberculeux. D’autre part, nous avons caractérisé un modèle murin humanisé pour une étude facilitée des anticorps anti-TNF humains actuels. L’utilisation de ce modèle pourrait permettre, à termes, d’identifier et de valider de nouveaux candidats d’anticorps anti-TNF de deuxième génération. Enfin, nous avons montré que des anticorps neutralisants l’IL-17 ne perturbent pas la réponse immunitaire à la tuberculose, contrairement aux anticorps anti-TNF, et que l’absence de l’IL-17 n’est pas compensée par l’IL-22 puisque des animaux déficients pour ces deux voies de signalisation sont capables de contrôler l’infection.

Tuberculosis remains a major health problem in the world nowadays. The increasing incidence of resistant tuberculosis is associated with a poor diagnosis, reflecting important difficulties for total eradication. Understand host-pathogen interactions is crucial to establish new therapeutic strategies. This work first shows the limited contribution of IL-36 pathway during mycobacterial infection. These results suggest that IL-36 could be targeted for the treatment of psoriasis without a high risk of tuberculosis reactivation. We then demonstrate the differential role of TNF pathway among myeloid or lymphoid cells during M. tuberculosis infection, and our data support the development of immunomodulatory strategies to boost host immune response, thus helping to clear the infection. Moreover, we characterize a humanized murine model allowing the study of new anti-TNF candidates in the context of M. tuberculosis infection. Finally, we show that antibodies targeting IL-17 does not dampen host control of M. tuberculosis infection, unlike anti-TNF, and that IL-22 does not compensate absence of IL-17 for this control.