Développement de nouvelles approches protéo-chimiométriques appliquées à l'étude des interactions et de la sélectivité des inhibiteurs de kinases

Development of new proteo-chemometric approaches applied to the study of the interaction and the selectivity of kinase inhibitors

• Auteur / Autrice : Nicolas Bosc
• Direction : Pascal Bonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Bioinformatique structurale et chémoinformatique
• Date : Soutenance le 20/11/2015
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Offmann
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascal Bonnet, Bernard Offmann, Philippe Roche, Anne-Claude Camproux, Alexandre de Brevern, Christophe Meyer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Roche, Anne-Claude Camproux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Chimiométrie

Technologie des protéines

Protéines kinases

Mots clés libres

Protéo-chimiométrie

Protéine kinase

Inhibiteur

Sélectivité

Protéométrie

Proteo-chemometrics

Protein kinase

Inhibitor

Selectivity

Proteometrics

Résumé

Le kinome humain comprend 518 protéines. Elles participent au processus de phosphorylation des protéines qui joue un rôle important dans les voies de signalisation cellulaire. Leur dérégulation est connue comme étant une cause de nombreuses maladies graves telle que les cancers. Du fait de leur grande similarité structurale des protéines kinases, il est difficile de développer des inhibiteurs qui soient à la fois efficaces et sélectifs. L’absence de sélectivité conduit le plus souvent à des effets secondaires particulièrement néfastes pour l’organisme. Au cours de cette thèse, nous avons d’abord développé de nouvelles métriques dont le but est de déterminer la sélectivité d’inhibiteurs à partir de données d’inhibition. Elles présentent l’avantage, comparées à d’autres métriques, d’être applicables sur n’importe quel type de données. Dans un deuxième temps, nous avons développé une approche protéométrique dans le but de comprendre pourquoi certaines protéines kinases ne sont jamais inhibées par des inhibiteurs de Type II. Le modèle statistique mis en place nous a permis d’identifier plusieurs résidus discriminants dont certains déjà décrits expérimentalement dans la littérature. Dans un troisième temps, nous avons développé un nouveau descripteur 3D de protéines kinases avec lequel nous avons mis en place et validé des modèles protéo-chimiométriques visant à étudier et découvrir de nouveaux inhibiteurs.

The human kinome contains 518 proteins. They share a common mechanism of protein phosphorylation known to play an important role in cellular signaling pathways. Impaired kinase function is recognized to be involved in severe diseases like cancer. Due to high structural similarity between protein kinases, development of potent and selective kinase inhibitors is a challenging task. The selectivity of kinase inhibitors may lead to side effects potentially harmful. In this thesis, we first developed new selectivity metrics to determine inhibitor selectivity directly from biological inhibition data. Compared to existing metrics, the new selectivity scores can be applied on diverse inhibition data types. Second, we developed a proteometric approach in order to understand why some protein kinases are never inhibited by Type II inhibitors. The statistical model built for this purpose allowed us to identify several discriminant residues of which few of them correspond to experimentally described residues of interest. Third, using a new 3D protein kinase descriptor, we developed and validated novel proteo-chemometrics approaches to study and discover new kinase inhibitors.