Déterminants immunovirologiques de la transmission du VIH-1 par l'allaitement maternel

Immunological and virological determinants of HIV-1 transmission from mother-to-child via breastfeeding

• Auteur / Autrice : Johannes Viljoen
• Direction : Philippe Van De Perre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Soutenance le 05/08/2015
• Etablissement(s) : Montpellier
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infection par le VIH et par agents à tropisme cutanéo-muqueux: de la pathogénèse à la prévention
• Jury : Président / Présidente : Gilles Cambonie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Van De Perre, Gilles Cambonie, Philippe Lepage, Thomas Bourlet, Marie-Louise Newell, Édouard Tuaillon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Lepage, Thomas Bourlet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies infectieuses -- Transmission

VIH (virus)

Lait maternel

Mots clés libres

Lait maternel

Vih

Déterminants immunovirologiques

Breast milk

Hiv

Immunovirologic determinants

Résumé

L'allaitement maternel est la modalité idéale d'alimentation du nourrisson. Les propriétés anti-infectieuses du lait maternel sont bien documentées. L'allaitement maternel protège les nourrissons contre les infections intestinales et respiratoires. L'allaitement maternel exclusif est recommandé pendant les 6 premiers mois, principalement parce que le lait maternel satisfait de façon optimale à tous les besoins nutritionnels et hydriques du nourrisson. Les nouvelles infections périnatales par le VIH dans les pays riches ont presque été éliminées grâce à la combinaison du dépistage prénatal du VIH, à la prophylaxie antirétrovirale de la mère et de l'enfant, à la césarienne élective et l'évitement de l'allaitement maternel. Bien que les interventions efficaces soient disponibles pour réduire la transmission in utero et intrapartum dans les pays à ressources limitées, la transmission postnatale du VIH par l'allaitement demeure un enjeu de santé publique. L'acquisition du VIH par l'allaitement maternel est responsable d'environ 40% des nouvelles infections en Afrique subsaharienne. Les études effectuées au cours de cette thèse faisaient partie d'un programme d'intervention qui a porté sur l'utilisation des différentes formes d'alimentation du nourrisson dans un environnement rural, à Umkhanyakude, dans le nord du KwaZulu-Natal, en Afrique du Sud. Les femmes ont été incluses dans cette étude avant le début de l'accès universel aux antirétroviraux en Afrique du Sud (2005). Le travail de doctorat visait à acquérir une meilleure compréhension de la transmission postnatale du VIH-1 par l'allaitement maternel, indispensable pour atteindre l'objectif de l'Organisation mondiale de la Santé de réduire toutes les formes de transmission du VIH de la mère à l'enfant (TME) à moins de 5% d'ici la fin de 2015. Dans la première étude, nous apportons la preuve que l'exposition cumulative à l'ARN VIH-1 par le lait maternel est un facteur de risque associé à la transmission postnatale de la mère à l'enfant, indépendamment du taux de CD4 maternels et de la charge virale plasmatique du VIH-1. Ces données fournissent une meilleure évaluation du risque de transmission mère-enfant du VIH-1 et de la charge virale dans le compartiment mammaire. Dans la seconde étude, nous confirmons que la charge virale associée aux cellules dans le lait maternel est un meilleur facteur prédictif du risque de TME postnatale précoce que la charge virale libre. En revanche, la charge virale libre est un facteur prédictif de transmission postnatale tardive (au-delà de 6 mois). Dans la troisième étude, nous avons étudié l'impact sur la TME du VIH-1 du cytomégalovirus (CMV) et du virus d'Epstein-Barr (EBV) dans le lait maternel des mères infectées par le VIH. Des niveaux élevés de CMV sont excrétés dans le lait maternel, et un niveau significatif de l'EBV est fréquemment observé. Les mères dont le lait maternel contient des niveaux élevés de CMV étaient jusqu'à deux fois et demi plus susceptibles de transmettre le VIH-1 à leur enfant par l'allaitement maternel comparativement aux femmes ayant un faible niveau de réplication de CMV. Nous apportons donc la preuve d'une association, indépendante de la charge virale du VIH-1, entre l'excrétion du CMV dans le lait maternel et la transmission postnatal du VIH-1. Chez les femmes allaitantes infectées par le VIH-1 et sous traitement antirétroviral, le risque de transmission résiduelle par l'allaitement est expliqué en partie par la persistance du virus associé aux cellules dans le lait maternel. D'autres études sont nécessaires pour approfondir les connaissances sur le mécanisme du VIH-1 transmission pendant l'allaitement, et les facteurs associés à l'excrétion compartimentée du VIH-1 dans le lait maternel, et pour aider à développer des médicaments plus efficaces pour une utilisation dans les populations à ressources limitées où l'évitement de l'allaitement maternel est souvent impossible.

Breastfeeding is a most valuable source of nutrition for infants. The anti-infective properties of breast milk are well documented and breastfeeding protects infants against gastrointestinal and respiratory illnesses. There is no disagreement that breastfeeding is the best form of nutrition for all infants everywhere. Exclusive breast-feeding for 6 months is recommended for the general population primarily because human milk can satisfy all of an infants' nutritional and hydration needs. New perinatal HIV infections in resource-rich countries have nearly been eliminated with the combination of universal, opt-out antenatal HIV testing, antiretroviral prophylaxis of the mother and infant, elective cesarean delivery, and avoidance of breastfeeding. Although effective interventions are available to reduce in utero and intrapartum transmission in resource-limited settings, postnatal transmission of HIV through breastfeeding has remained a significant problem. Acquisition of HIV through breast milk accounts for an estimated 40% of new infections in sub-Saharan Africa, where more than 90% of perinatal infection occurs. The studies performed during this PhD were part of a larger intervention program in KwaZulu-Natal that focused on the use of different forms of infant feeding within a rural setting. The Umkhanyakude district in northern KwaZulu-Natal, South Africa, is one of the areas worst affected by the HIV and AIDS pandemic, and has some of the highest prevalence figures in the world. Women were enrolled into this study prior to commencement of the South African national antiretroviral roll-out in 2005. This PhD research forms part of efforts to gain a better understanding of postnatal transmission of HIV-1 via breastfeeding, and to support the World Health Organization in their goal to reduce all forms of mother-to-child transmission (MTCT) to below five percent by the end of 2015. In the first study performed, we provide for the first time evidence that cumulative exposure to HIV-1 RNA in breast milk is a key risk factor associated with postnatal mother-to-child transmission, independent of maternal CD4 and plasma HIV-1 viral load. This data provides a better evaluation of the risk of HIV-1 MTCT and intra-breast viral load. In the second study we confirm that cell-associated virus load in breast milk is a stronger predictor of the risk of early postnatal MTCT than cell-free virus, independent of HIV-1 replication in blood and breast milk. In contrast, cell-free virus load is a stronger predictor of later postnatal HIV-1 transmission. We provide evidence that the HIV-1 reservoir is a main risk factor for post-natal MTCT of HIV-1. In the third study performed, we investigated the significance and impact of Cytomegalovirus (CMV) and Epstein-Barr virus (EBV) in breast milk from HIV-infected mothers, and MTCT of HIV-1. High levels of CMV is shed in breast milk, and frequently a significant level of EBV is shed in HIV-infected women. Hence, mothers whose breast milk contained high levels of CMV, were up to two and a half times more likely to transmit HIV-1 to her infant via breastfeeding compared to women with low levels. This is the first evidence of an association, independent of HIV-1 viral load, between CMV in breast milk and postnatal MTCT of HIV-1. In contemporary breastfeeding populations with access to antiretroviral prophylaxis, the residual HIV-1 transmission risk, especially in the early postpartum period, is explained in part by the persistence of cell-associated virus in breast milk. More studies are needed to further knowledge on the mechanism of HIV-1 transmission during lactation, and factors associated with compartmentalized shedding of HIV-1 in breast milk, and to help develop more effective drugs for use in resource-limited populations where avoidance of breastfeeding is almost impossible.