Neutrophiles polymorphonucléaires et cancer : l'impact des neutrophiles sur la sensibilité des cellules de lymphome B aux thérapies anti-cancéreuses
Auteur / Autrice : | Taghreed Hirz |
Direction : | Charles Dumontet |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Cancérologie |
Date : | Soutenance le 14/12/2015 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon |
Jury : | Président / Présidente : Christophe Caux |
Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Thieblemont, Sébastien Jaillon |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Alors que le rôle des cellules du système immunitaires innées sur la progression tumorale est l'objet d'une investigation croissante, le rôle des neutrophiles sur la sensibilité à la thérapie n'a pas été précédemment décrit. Jusqu’au présent, nous avons effectué des cocultures de neutrophiles et des différentes lignées cellulaires de lymphome non hodgkinien (LNH) en présence de divers agents cytotoxiques ou des thérapies ciblées. Afin d’évaluer l'effet du traitement sur la prolifération cellulaire et la mort des cellules, des marquages CFSE et DAPI ont été effectués respectivement, en utilisant la cytométrie en flux. Les neutrophiles ainsi que les cellules HL60 différenciées avec des propriétés de neutrophiles, ont atténué la sensibilité de cellules de lymphome à des agents anticancéreux in vitro, à la fois dans les modèles 2D et 3D. L'effet protecteur des neutrophiles a été testée in vivo en injectant des cellules de LNH et des neutrophiles chez des souris SCID/CB17 traités avec vincristine. La coinjection de neutrophiles réduit la sensibilité des cellules LNH à la chimiothérapie. Cet effet protecteur a été validé en utilisant des cellules primaires, purifiée à partir de patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, exposés à des agents cytotoxiques ou des agents ciblés en présence de neutrophiles autologues. La protection par les neutrophiles est contact dépendante. Elle est médiée par l'interaction de CD11b et ICAM1, exprimé par les neutrophiles et les lymphocytes B, respectivement, et par la molécule d'adhésion CD44. Elle est également dépendante de Mcl1 et est partiellement abrogée par un composé anti-Mcl1