Étude du rôle de NLRP3 dans la tumorigenèse pulmonaire
Auteur / Autrice : | Mélanie Bodnar-Wachtel |
Direction : | Virginie Petrilli |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Immunologie |
Date : | Soutenance le 23/10/2015 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon |
Jury : | Président / Présidente : Léa Payen |
Examinateurs / Examinatrices : Virginie Petrilli, Janet Hall, Sylvie Gazzeri | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Pierre Hainaut, Pascale Bertrand |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Mon travail de thèse s'intéresse au rôle du récepteur à l'immunité innée NLRP3, composant essentiel de l'inflammasome, dans le développement tumoral pulmonaire. Nos résultats révèlent que les cellules épithéliales pulmonaires immortalisées expriment un inflammasome NLRP3 fonctionnel. De façon inattendue, nous montrons que l'expression du récepteur NLRP3 est fortement diminuée, voire perdue des lignées tumorales de CBNPC et dans des tumeurs de patients, comparé au tissu sain adjacent. Nous montrons que NLRP3, de façon totalement indépendante de l'inflammasome, est impliquée dans la régulation transcriptionnelle de H2AFX, le gène codant pour le variant d'histone H2AX, élément clé de la signalisation des dommages à l'ADN. L'absence de NLRP3 dans les cellules HBEC altère l'amplification et la transmission du signal en réponse à des cassures double brin, résultant in fine à moins de réparation. Ce défaut de réparation des cassures se traduit par une instabilité génomique, qui est en effet plus forte dans les adénocarcinomes pulmonaires exprimant de faible niveau de NLRP3. Mon travail de thèse identifie donc le récepteur NLRP3 comme un facteur clé de la réponse aux dommages à l'ADN et du maintien de l'intégrité génomique en promouvant la transcription de H2AFX dans les cellules épithéliales pulmonaires. Ce nouveau rôle de NLRP3, associé à sa perte dans les tumeurs de CBPNC en font un potentiel suppresseur de tumeur