Modélisation qualitative des réseaux biologiques pour l'innovation thérapeutique

Qualitative modeling of biological networks for therapeutic innovation

• Auteur / Autrice : Arnaud Poret
• Direction : Jean-Pierre Boissel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie computationnelle
• Date : Soutenance le 01/07/2015
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Biométrie et Biologie Evolutive
• Jury : Président / Présidente : Jacques Demongeot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Denis Thieffry, Jean Clairambault, Michel Tod
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Sené, Dominique Barbolosi

Mots clés

Mots clés contrôlés

De Toni-Debré-Fanconi, Syndrome de

Innovations médicales

Logique floue

Attracteurs (mathématiques)

Mots clés libres

Réseau biologique

Réseau Booléen

Cible thérapeutique

Découverte de médicament

Attracteur

Anémie de Fanconi

Logique multivaluée

Logique floue

Biological network

Boolean network

Therapeutic target

Drug discovery

Attractor

Fanconi anemia

Multivalued logic

Fuzzy logic

Résumé

Cette thèse est consacrée à la modélisation qualitative des réseaux biologiques pour l'innovation thérapeutique. Elle étudie comment utiliser les réseaux Booléens, et comment les améliorer, afin d'identifier des cibles thérapeutiques au moyen d'approches in silico. Elle se compose de deux travaux : i) un algorithme exploitant les attracteurs des réseaux Booléens pour l'identification in silico de cibles dans des modèles Booléens de réseaux biologiques pathologiquement perturbés, et ii) une amélioration des réseaux Booléens dans leur capacité à modéliser la dynamique des réseaux biologiques grâce à l'utilisation des opérateurs de la logique floue et grâce au réglage des arrêtes. L'identification de cibles constitue l'une des étapes de la découverte de nouveaux médicaments et a pour but d'identifier des biomolécules dont la fonction devrait être thérapeutiquement modifiée afin de lutter contre la pathologie considérée. Le premier travail de cette thèse propose un algorithme pour l'identification in silico de cibles par l'exploitation des attracteurs des réseaux Booléens. Il suppose que les attracteurs des systèmes dynamiques, tel que les réseaux Booléens, correspondent aux phénotypes produits par le système biologique modélisé. Sous cette hypothèse, et étant donné un réseau Booléen modélisant une physiopathologie, l'algorithme identifie des combinaisons de cibles capables de supprimer les attracteurs associés aux phénotypes pathologiques. L'algorithme est testé sur un modèle Booléen du cycle cellulaire arborant une inactivation constitutive de la protéine du rétinoblastome, tel que constaté dans de nombreux cancers, tandis que ses applications sont illustrées sur un modèle Booléen de l'anémie de Fanconi. Les résultats montrent que l'algorithme est à même de retourner des combinaisons de cibles capables de supprimer les attracteurs associés aux phénotypes pathologiques, et donc qu'il réussit l'identification in silico de cibles proposée. En revanche, comme tout résultat in silico, il y a un pont à franchir entre théorie et pratique, requérant ainsi une utilisation conjointe d'approches expérimentales. Toutefois, il est escompté que l'algorithme présente un intérêt pour l'identification de cibles, notamment par l'exploitation du faible coût des approches computationnelles, ainsi que de leur pouvoir prédictif, afin d'optimiser l'efficience d'expérimentations coûteuses. La modélisation quantitative en biologie systémique peut s'avérer difficile en raison de la rareté des détails quantitatifs concernant les phénomènes biologiques, particulièrement à l'échelle subcellulaire, l'échelle où les médicaments interagissent avec leurs cibles. Une alternative permettant de contourner cette difficulté est la modélisation qualitative étant donné que celle-ci ne requiert que peu ou pas d'informations quantitatives. Parmi les méthodes de modélisation qualitative, les réseaux Booléens en sont l'une des plus populaires. Cependant, les modèles Booléens autorisent leurs variables à n'être évaluées qu'à vrai ou faux, ce qui peut apparaître trop simpliste lorsque des processus biologiques sont modélisés. En conséquence, le second travail de cette thèse propose une méthode de modélisation dérivée des réseaux Booléens où les opérateurs de la logique floue sont utilisés et où les arrêtes peuvent être réglées. Les opérateurs de la logique floue permettent aux variables d'être continues, et ainsi d'être plus finement évaluées qu'avec des méthodes de modélisation discrètes tel que les réseaux Booléens, tout en demeurant qualitatives. De plus, dans le but de considérer le fait que certaines interactions peuvent être plus lentes et/ou plus faibles que d'autres, l'état des arrêtes est calculé afin de moduler en vitesse et en force le signal qu'elles véhiculent. La méthode proposée est illustrée par son implémentation sur un petit échantillon de la signalisation du récepteur au facteur de croissance épidermique... [etc]

This thesis is devoted to the qualitative modeling of biological networks for therapeutic innovation. It investigates how to use the Boolean network formalism, and how to enhance it, for identifying therapeutic targets through in silico approaches. It is composed of two works: i) an algorithm using Boolean network attractors for in silico target identification in Boolean models of pathologically disturbed biological networks, and ii) an enhancement of the Boolean network formalism in modeling the dynamics of biological networks through the incorporation of fuzzy operators and edge tuning. Target identification, one of the steps of drug discovery, aims at identifying biomolecules whose function should be therapeutically altered in order to cure the considered pathology. The first work of this thesis proposes an algorithm for in silico target identification using Boolean network attractors. It assumes that attractors of dynamical systems, such as Boolean networks, correspond to phenotypes produced by the modeled biological system. Under this assumption, and given a Boolean network modeling a pathophysiology, the algorithm identifies target combinations able to remove attractors associated with pathological phenotypes. It is tested on a Boolean model of the mammalian cell cycle bearing a constitutive inactivation of the retinoblastoma protein, as seen in cancers, and its applications are illustrated on a Boolean model of Fanconi anemia. The results show that the algorithm returns target combinations able to remove attractors associated with pathological phenotypes and then succeeds in performing the proposed in silico target identification. However, as with any in silico evidence, there is a bridge to cross between theory and practice, thus requiring it to be used in combination with wet lab experiments. Nevertheless, it is expected that the algorithm is of interest for target identification, notably by exploiting the inexpensiveness and predictive power of computational approaches to optimize the efficiency of costly wet lab experiments. Quantitative modeling in systems biology can be difficult due to the scarcity of quantitative details about biological phenomenons, especially at the subcellular scale, the scale where drugs interact with there targets. An alternative to escape this difficulty is qualitative modeling since it requires few to no quantitative information. Among the qualitative modeling approaches, the Boolean network formalism is one of the most popular. However, Boolean models allow variables to be valued at only true or false, which can appear too simplistic when modeling biological processes. Consequently, the second work of this thesis proposes a modeling approach derived from Boolean networks where fuzzy operators are used and where edges are tuned. Fuzzy operators allow variables to be continuous and then to be more finely valued than with discrete modeling approaches, such as Boolean networks, while remaining qualitative. Moreover, to consider that some interactions are slower and/or weaker relative to other ones, edge states are computed in order to modulate in speed and strength the signal they convey. The proposed formalism is illustrated through its implementation on a tiny sample of the epidermal growth factor receptor signaling pathway. The obtained simulations show that continuous results are produced, thus allowing finer analysis, and that modulating the signal conveyed by the edges allows their tuning according to knowledge about the modeled interactions, thus incorporating more knowledge. The proposed modeling approach is expected to bring enhancements in the ability of qualitative models to simulate the dynamics of biological networks while not requiring quantitative information. The main prospect of this thesis is to use the proposed enhancement of Boolean networks to build a version of the algorithm based on continuous dynamical systems...[etc]