Modélisation de la réponse moléculaire et cellulaire aux radiations ionisantes : impact du transit cyto-nucléaire de la protéine d'ATM

Modeling of the molecular and cellular response to ionizing radiations : impact of the nucleo-shuttling of the ATM protein

• Auteur / Autrice : Larry Bodgi
• Direction : Nicolas Foray, Mira Maalouf, Georges Fares
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Radiobiologie
• Date : Soutenance le 07/01/2015
• Etablissement(s) : Lyon 1 en cotutelle avec Université Saint-Joseph (Beyrouth). Faculté des Sciences
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon
• Jury : Président / Présidente : Toufic Rizk
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Benzoni-Gavage
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fadi Geara, Jean-Pierre Pouget

Mots clés

Mots clés contrôlés

Mort cellulaire

Rayonnements ionisants

Radiosensibilisants

Anhydride trimellitique

Mots clés libres

ATM

Radiosensibilité

Radiations

Survie cellulaire

Cassures double-brins

ATM

Radiosensitivity

Radiations

Cell survival

Double-strand breaks

Résumé

Depuis plus d'un siècle que les rayons X ont été découverts, les effets biologiques des radiations ionisantes ne sont pas encore entièrement expliqués. Pourtant, une description précise et la modélisation mathématique des événements physico-chimiques, moléculaires et cellulaires contribueraient significativement à l'effet des risques liés à une irradiation. Le groupe de Radiobiologie de l'UMR1052 Inserm (Lyon) a accumulé un nombre considérable de données sur la radiosensibilité individuelle et la réparation des dommages radioinduits de l'ADN qui nous permettent aujourd'hui de valider des modèles nouveaux qui sont souvent en contradiction avec les paradigmes actuels. En particulier, alors que les cassures double-brin de l'ADN semblent être les dommages clés de la létalité cellulaire, aucun protocole ni biomarqueur n'est considéré comme prédictif de la radiosensibilité. Le but de la thèse a donc été de déterminer les paramètres précis qui peuvent prédire la réponse aux radiations. Un grand nombre de protéines se relocalisent sous forme de foci nucléaire autour des sites de CDB. Dans une première étape, nous avons pu proposer une formule générale qui lie induction, reconnaissance et réparation des CDB, valable pour toutes les protéines relocalisantes après irradiation. Cette formule a été appelée « Formule de Bodgi ». La validité de cette formule a pu être vérifiée sur différents biomarqueurs et sur différents types de cellules de patients montrant des radiosensibilités différentes. Dans une deuxième étape, nous avons pu modéliser le processus de transit cytonucléaire de la protéine ATM. Nous avons pu alors apporter une interprétation nouvelle et cohérente des paramètres α et β du modèle linéaire-quadratique qui décrit la relation entre la dose de radiation et la survie cellulaire. Notre théorie s'est avérée également utile pour expliquer certaines autres énigmes de la radiobiologie, notamment le phénomène d'hypersensibilité aux faibles doses

More than a century after the discovery of X-rays, the biological effects of ionizing radiation are still not entirely explained. Nevertheless, a relevant description and a mathematical model of the physico-chemical, molecular and cellular events would significantly contribute to the evaluation of the related risks. The Radiobiology Group of the UMR1052 Inserm Unit (Lyon) has collected a considerable number of data concerning individual radiosensitivity and DNA damage repair, which allows us today to validate actual modeling approaches that are often contradicting actual paradigms. Particularly, while the DNA double-strand breaks (DSB) appear to be the key-damages of cell lethality, there is still no experimental protocol or biomarker that is considered to be predictive for radiosensitivity. The purpose of this thesis was to determine the precise parameters that can predict the response to radiation. An important number of proteins relocalize as nuclear foci in the DSB sites. As a first step, we proposed a general formula that links the DSB induction, recognition and repair, valid for all the relocalized proteins after irradiation. We called this formula the ‘’Bodgi’s formula’’. The validity of this model was verified with different biomarkers, but also on different cell types from patients showing different radiosensitivity. In a second step, we proposed a model for the whole process of the nucleo-shuttling of the ATM protein that occurs after irradiation. We provided a novel and coherent interpretation of the α and β parameters of the linear-quadratic model that describes the relation between radiation dose and cell survival. Our theory was also shown to be useful in explaining some other enigmas of radiobiology, including the hypersensitivity to lowdose phenomena