Le rat ZSF1 : un modèle de maladie cardio-rénale associée au syndrome métabolique : Caractérisation par l'utilisation d'un antioxydant, d'un antagoniste des récepteurs des minéralocorticoïdes et d'un inhibiteur de l'aldostérone synthase

ZSF1 rat : a model of chronic cardiac and renal diseases in the context of metabolic syndrome : Characterization with anti-oxidant, mineralocorticoid receptor antagonist and aldosterone synthase inhibitor

• Auteur / Autrice : William Riboulet
• Direction : Isabelle Lartaud, Agnès Bénardeau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 18/05/2015
• Etablissement(s) : Université de Lorraine
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament (Nancy)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Vergely-Vandriesse
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre-Yves Marie
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bernard Jover, Paul Mulder

Mots clés

Mots clés contrôlés

Angiotensine II

Aldostérone

Néphrectomie

Rats de laboratoire

Syndrome métabolique

Mots clés libres

ZSF1

Inhibiteur de l’aldostérone synthase

Syndrome métabolique

Néphrectomie unilatérale

Angiotensine II

ZSF1

Aldosterone synthase inhibitor

Metabolic syndrome

Unilateral nephrectomy

Angiotensin II

Résumé

Chez les patients présentant un syndrome métabolique, le développement des comorbidités cardiaques et rénales associées au diabète de type 2 sont liées à des altérations au niveau vasculaire. Afin d’évaluer l’effet protecteur rénal et cardiaque de nouvelles molécules, le modèle de rat Zucker fatty/Spontaneously hypertensive heart failure F1 hybrid (ZSF1) semblait approprié. Cependant, son développement lent et les impacts rénaux et cardiaques modestes en limitaient son utilisation. Notre but fut d’exacerber ces altérations par deux méthodes. Nous avons d’abord effectué une néphrectomie unilatérale chez le rat ZSF1 et évalué l’évolution des fonctions cardiaque et rénale en fonction de l’âge. Seule une exacerbation de la dysfonction rénale a été mise en évidence. Néanmoins nous avons pu démontrer l’effet protecteur rénal de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine lisinopril ainsi que d’un composé antioxydant, le bardoxolone. Notre seconde stratégie a consisté à infuser de l’angiotensine II (AngII) à des rats ZSF1. L’hypertension déjà existante dans ce modèle a été fortement accrue, et le niveau d’aldostérone circulante a été significativement augmenté. Dans ce contexte, les fonctions cardiaque et rénale ont été dégradées de manière importante. Enfin nous avons montré que dans ce modèle, un inhibiteur de l’aldostérone synthase induisait une meilleure protection rénale que l’antagoniste des récepteurs à l’aldostérone éplérénone. Nous avons donc mis en évidence que le rat ZSF1-AngII est un modèle de dysfonction cardio-rénale permettant d’évaluer l’effet protecteur de composés sur les fonctions rénale et cardiaque, dans un contexte de syndrome métabolique

In the context of metabolic syndrome, development of Type 2 Diabetes is associated with (and influenced by) cardiac and renal comorbidities linked to micro- and macro-vasculature alterations. To assess the efficacy of new compounds on targeted organs in the context of metabolic syndrome, the Zucker fatty/Spontaneously hypertensive heart failure F1 hybrid (ZSF1) rat model could be suitable assuming cardiorenal alterations would develop in a short timeframe. Actually, the ZSF1 rat model recapitulates features of human metabolic syndrome, but develops relatively late (1year-time) and moderate cardiac and renal dysfunctions. The aim of our work was to exacerbate cardiorenal impairments in terms of onset and extent. Two options were explored. On one hand, unilateral nephrectomy was performed in ZSF1 rats, and cardiac and renal functions were longitudinally assessed. This surgical insult only significantly deteriorated renal function, which was prevented by standard of care, lisinopril and new renal protective agent, bardoxolone. On the other hand, subcutaneous infusion of angiotensin II (AngII) was used in the aim to induce hemodynamic and hormonal stress and thus to enhance cardiorenal impairments. AngII-infused ZSF1 rats displayed significant hypertension and increased levels of circulating aldosterone. Moreover, renal and cardiac functions dropped, concomitantly. We showed in this model that an aldosterone synthase inhibitor induced overall better renal protection than the mineralocorticoid receptor antagonist eplerenone. Our data showed that ZSF1-AngII rat is a suitable model to evaluate the cardio and renoprotective effects of drugs in the context of metabolic syndrome