Thèse soutenue

Synthèse et évaluation biologique de nouveaux composés hétérocycliques potentiellement inhibiteurs de protéine-kinases
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Auteur / Autrice : Boris Letribot
Direction : Valérie Thiéry
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance le 26/01/2015
Etablissement(s) : La Rochelle
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pour l'environnement Gay Lussac (La Rochelle ; 2009-2018)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Littoral, Environnement et Sociétés (La Rochelle)
Jury : Président / Présidente : Thierry Besson
Examinateurs / Examinatrices : Valérie Thiéry, Thierry Besson, Florence Mongin, Sylvain Routier, Cédric Logé, Pascale Moreau
Rapporteurs / Rapporteuses : Florence Mongin, Sylvain Routier

Résumé

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Les protéine-kinases appartiennent à une large famille d’enzymes impliquées dans de multiples processus cellulaires. Habituellement soumises à un fin contrôle, leur dérégulation est à l’origine de nombreuses maladies parmi lesquelles les cancers et les pathologies neurodégénératives. Le développement de puissants inhibiteurs sélectifs des protéine-kinases permettant de réguler leur activité représente une piste prometteuse pour traiter les pathologies associées. Dans le cadre de la recherche de nouveaux inhibiteurs de kinases et la valorisation des produits de la mer en thérapeutique, nous avons envisagé la conception et la synthèse de nouveaux hétérocycles à sous structures 3-alcényl-oxindole, 3-alcényl-azaoxindole et 3-alcényl-diazaoxindole. Bon nombre d’alcaloïdes naturels issus du milieu terrestre ou du milieu marin, ou encore des agents thérapeutiques tel que le Sunitinib présentent une structure de type alcényl-oxindole. Par l’intermédiaire de la chimie du chlorure de 4,5-dichloro-1,2,3-dithiazolium (sel d’Appel), nous avons développé et étudié au départ de divers dérivés azotés à méthylène actif (oxindoles, azaoxindoles et diazaoxindoles) de nouvelles voies d’accès permettant d’obtenir des séries originales de dérivés de 3-alcényl-oxindoles portant au niveau de l’alcène exocyclique des hétérocycles, des amino-nitriles et des thio-nitriles. Impulsé par le fort pouvoir inhibiteur de kinases des bis-oxindoles mimes de l’alcaloïde indirubine, nous avons entrepris la synthèse de nouveaux indirubinoïdes et isoindigoïdes polyazotés. Afin de dégager des relations structure activité, plus de 80 nouveaux dérivés 3-alcényl-oxindoles, azaoxindoles, diazaoxindoles présentant une grande diversité chimique ont été préparés et évalués sur différentes cibles biologiques. Plusieurs de ces dérivés présentent des activités micromolaires sur les kinases DYRK1A, GSK3 et submicromolaire sur CK1. Les évaluations biologiques sur des lignées de cellules cancéreuses ont permis d’identifier plusieurs thio et amino-3-alcényl-oxindoles cytotoxiques avec des activités de l’ordre du micromolaire.