De l'acide de Meldrum aux hétérocycles chiraux azotés d'intérêt biologique potentiel : synthèse domino organocatalysée de pyrazolidinones, pyrimidinones et isoxazolidinones

From Meldrum's acid to biogically relevant chiral heterocycles : syntheses of pyrazolidinones, pyrimidinones and isoxazolidinones using domino organocatalyzed reactions

• Auteur / Autrice : Etienne Pair
• Direction : Jean-François Brière, Vincent Levacher
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 23/10/2015
• Etablissement(s) : Rouen, INSA
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale normande de chimie (Caen)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie organique, bioorganique : réactivité et analyse (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime ; 1996-....)
• Jury : Président / Présidente : Janos Sapi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-François Brière, Vincent Levacher, Janos Sapi, Thierry Constantieux, Eric Deniau, Corinne Loutelier-Bourhis
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Constantieux, Eric Deniau

Mots clés

Mots clés contrôlés

synthèse chimique

Chimie analytique

Oxazoles

Composés hétérocycliques

Pyrimidines

Dérivés

Pyrazolidines

Organocatalyse

Mots clés libres

Acide de Meldrum

Organocatalyse

Meldrum's acid

Chiral heterocycles

Pyrazolidinones

Pyrimidinones

Isoxazolidinones

Résumé

Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes tournés vers l'utilisation de l'acide de Meldrum en tant que plateforme pour la synthèse d'hétérocycles chiraux par organocatalyse. De nouvelles voies d'accès, diastéréo- et/ou énantiosélectives, à des pyrazolidinones, pyrimidinones et isoxazolidinones ont été mises au point, via une réaction domino de type Knoevenagel/aza Michael/Cyclocondensation. La problématique du contrôle de la stéréochimie au sein de ces molécules a été d'autant plus étudiée que ce type de structures peut être retrouvé dans des composés d'intérêt biologique. Un intérêt tout particulier a été porté à l'étude des mécanismes réactionnels. Notamment dans le cadre d'une collaboration entre notre groupe et l'équipe « Analyse et Modélisation » du laboratoire COBRA pour l'étude de la réaction d'annélation [3+2] entre l'acide de Meldrum et des nitrones, par spectrométrie de masse

In the course of this thesis, we focused our efforts on developing the use of Meldrum's acid as a platform for the organocatalyzed synthesis of chiral heterocycles. In the end, we managed to access various pyrazolidinone, pyrimidinone and isoxazolidinone moieties in a diastero- and/or enantioselective fashion. We found these reactions to proceed via a navel domino Knoevenagel/aza Michael/Cyclocondensation reaction. The stereocontrol issue was particularly studied, as our final compounds can be found as part of biologically relevant structures. We also put much effort in probing reaction mechanisms. In the latter, we worked in collaboration with the "Analyse et Modélisation" team of laboratoire COBRA to get insights on the [3+2] annulation reaction between Meldrum's and nitrones, using mass spectrometry