Effet de la dérégulation de la voie Sonic Hedgehog sur les réponses aux dommages de I'ADN et la prédisposition aux cancers

Effect of deregulation of Sonic Hedgehog pathway on responses to DNA damage and cancer predisposition.

• Auteur / Autrice : Aurélie Charazac
• Direction : Thierry Douki, Walid Rachidi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 29/10/2015
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Service de chimie inorganique et biologique (Grenoble ; 19..-2015) - Laboratoire Lésions des Acides Nucléiques
• Jury : Président / Présidente : Jean-Luc Lenormand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Walid Rachidi, Odile Damour, Pablo Radicella
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Robert Barouki, Alain Taïeb

Mots clés

Mots clés contrôlés

Radiosensibilisants

Naevomatose basocellulaire

ADN -- Réparation

Mots clés libres

Voie Sonic Hedgehog

Dommage de l'ADN

Syndrome de Gorlin

Cancers radio-Induits

Carcinomes

Sonic Hedgehog pathway

DNA damage

Gorlin syndrom

Radio-Induced cancers

Carcinomas

Résumé

Le syndrome de Gorlin est une maladie rare caractérisée par de nombreuses anomalies du développement. Ces manifestations cliniques, dues à des mutations d'un acteur essentiel de la voie de signalisation sonic hedgehog, incluent aussi une hyper-radiosensibilité et une forte prédisposition à développer des carcinomes basocellulaires. Etant donné l'implication de défaut de la réparation de l'ADN au niveau des affections liées à l'hyper-radiosensibilité, nous avons décidé d'étudier l'effet des mutations du gène PTCH1 sur la réponse aux dommages de l'ADN afin de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires conduisant au phénotype Gorlin.Cette étude permet de mettre en évidence une défaillance globale des systèmes de réparation des dommages de l'ADN dans les fibroblastes issus de patients Gorlin par rapport à des fibroblastes normaux. Elle met notamment en exergue un écroulement de la réparation par excision de bases (BER) responsable de la réparation des dommages oxydatifs.

The Gorlin syndrome is a rare genetic disorder characterized by several developmental abnormalities. Due to mutations in PTCH1, a key player of the sonic hedgehog signaling pathway, clinical manifestations also includes hyper-radiosensitivity and an increased predisposition to the development of basal cell carcinomas. Given the implication of DNA repair system defects in hyper-radiosensitivity pathologies, we decided to study the effect of PTCH1 mutations on the DNA damage response in order to better understand the cellular and molecular mechanisms leading to Gorlin's phenotype.This study demonstrate a global failure of the DNA damage repair systems in Gorlin fibroblasts with respect to controls. It highlights in particular the collapse of the base excision repair pathway (BER) responsible for the repair of oxidative DNA damage.