IRM microscopique 3D de la migration de cellules tumorales et tractographie du cerveau de souris : applications à un modèle de glioblastome Glio6 et de schizophrénie MAP6

3D microscopic MRI of the migration of tumor cells and mouse brain tractography : applications to a model of glioblastoma Glio6 and a model of schizophrenia MAP6

• Auteur / Autrice : Ulysse Gimenez
• Direction : Hana Lahrech
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
• Date : Soutenance le 11/12/2015
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes (ComUE)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Clinatec (Grenoble, Isère, France)
• Jury : Président / Présidente : Annie Andrieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bassem Hiba, François Berger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marlène Wiart, Samuel Valable

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules tumorales circulantes

Mots clés libres

Irm

DTI ( Imagerie du Tenseur de Diffusion)

Migration cellules tumorales

Imagerie multimodale

Tractographie

IRM cellulaire

Mri

DTI (Diffusion Tensor Imaging)

Migration of tumor cells

Multimodal imaging

Tractography

Cellular MRI

Résumé

Cette thèse a pour but de développer des techniques en imagerie par résonance magnétique(IRM) afin de détecter des altérations neurologiques à l’échelle microscopique dans des modèlesanimaux. Deux modèles chez la souris ont été étudiés en particulier: le modèle Glio6 de glioblastomehumain et le modèle MAP6, apparenté à la schizophrénie. Les méthodologies développées ont étécentrées autour de l’IRM du tenseur de diffusion (DTI) 3D rapide et à haute résolution spatiale pourdes applications ex vivo et in vivo chez le rongeur. Dans le modèle Glio6, la migration de cellulestumorales dans le corps calleux a été précocement détectée et quantifiée alors qu’aucun signe n’étaitvisible sur les IRM anatomiques classiques. La tractographie, imagerie des fibres de la matièreblanche, a permis d’identifier des déficits de certains tracts et de leurs connectivités dans le modèleMAP6. Des altérations inhomogènes ont été détectées, avec en particulier une réduction drastique dela voie cortico-spinale, résultats mettant en exergue le rôle primordial de la protéine MAP6 lors de laneuromorphogénèse. La méthode « Super Résolution » développée puis appliquée in vivo aux sourisMAP6, a permis d’obtenir en moins d’une heure une imagerie de tractographie comparable à celleobtenue ex vivo (en 59h), ce qui ouvre la voie à des suivis longitudinaux in vivo pour des études dudéveloppement du cerveau ou de l’évaluation de nouvelles thérapies. D’autre part, une méthode IRMcellulaire in vivo quantitative a été mise en place. Le principe repose sur la mesure combinée desrelaxivités cellulaires in vitro (pouvoir à réduire les temps de relaxation T2*, T2 et T1) pour convertir lestrois paramètres de la relaxation in vivo en concentrations cellulaires. En utilisant le modèle de gliomeU87 et des cellules U937 marquées magnétiquement, les résultats ont montré qu’une très large gammede concentrations cellulaires peut être quantifiée et que la biodistribution des cellules U937 autour dela tumeur est hétérogène, information essentielle pour étudier l’efficacité d’une thérapie cellulaire.

This thesis aims to develop magnetic resonance imaging (MRI) techniques to detectneurological damage at the microscopic level in animal models. Two mouse models were examined inparticular human glioblastoma model (Glio6) and a schizophrenia mouse model (MAP6 model). Themethodologies developed were centered around 3D fast diffusion tensor imaging (DTI) with highspatial resolution for ex vivo and in vivo applications in rodents. In Glio6 model, the migration oftumor cells in the corpus callosum was early detected and quantified while no signs were visible onconventional anatomical MRI. Tractography identified deficits of some tracts and their connectivity inthe MAP6 model. Inhomogeneous alterations were detected, especially with a drastic reduction of thecorticospinal pathway. Theses results highlight the crucial role of the MAP6 protein in the braindevelopment. The "Super Resolution" post-proccesing was developed and applied in vivo to MAP6mouse model. Tractography imaging comparable to that obtained ex vivo (in 59h) was obtained in lessthan one hour, paving the way for in vivo longitudinal studies as brain development studies orevaluation of new therapies. On the other hand, a in vivo cellular MRI method has been established.The principle is based on the combined measurement of cell relaxivities in vitro, to obtain in vivo cellconcentrations based on relaxation parameters. Using the U87 glioma model and U937 magneticallylabeled cells, the results showed that a wide range of cell concentrations can be quantified and thebiodistribution of U937 cells around the tumor is heterogeneous, information essential to study theeffectiveness of cell therapy.