Implication des gènes Nrg1 et Mmd2 dans le développement de la gonade chez la souris

Nrg1 and Mmd2, two genes are implicated in the developing gonad of mice

• Auteur / Autrice : Élodie Grégoire
• Direction : Christophe Terzian, Marie-Christine Chaboissier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Terre
• Date : Soutenance le 10/12/2015
• Etablissement(s) : Paris, EPHE
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de l'École pratique des hautes études (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Infections virales et pathologie comparée (Lyon)
• Jury : Président / Présidente : Bernard Mignotte
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Christine Chaboissier, Bernard Mignotte, Eric Pailhoux, Serge Nef, Andreas Schedl
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eric Pailhoux, Serge Nef

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuréguline-1

Gonades

Apoptose

Mots clés libres

Gonadogenèse

Hypoplasie

Mmd2

Gonadogenesis

Hypoplasia

Mmd2

Apoptosis

Gonads

Nrg1

Résumé

Chez les mammifères, la détermination du sexe permet à un organe bipotentiel, la gonade, de se différencier en ovaire ou en testicule. Nrg1 (Neuregulin 1) est un facteur de croissance qui agit par phosphorylation de protéines cibles. Chez la souris, Nrg1 est nécessaire à la fertilité des adultes. Les mutants perte de fonction présente une hypoplasie testiculaire. Cependant, Nrg1 est exprimé dans la gonade embryonnaire, ce qui suggère son rôle précoce dans le développement de cet organe. Son rôle durant la gonadogenèse restait encore à établir. Mes travaux ont montré que Nrg1 est impliqué dans la prolifération des précurseurs des cellules de Sertoli chez le mâle, dans l’établissement de la vascularisation et par conséquent l’organisation des cordons testiculaires. Ce phénotype est aggravé en l’absence d’expression du gène Rspo1, un facteur qui stimule également la prolifération des précurseurs des cellules de Sertoli. Cela suggère une fonction additive entre les voies de signalisation contrôlées par Nrg1 et Rspo1 au cours du développement testiculaire. Chez les femelles, les mutants Nrg1 présentent une hypoplasie ovarienne et une réduction de la fertilité. Cela est associé à des cellules germinales atypiques. L’impact de ce phénotype sur la fertilité reste à déterminer. Mmd2 est spécifiquement exprimé dans le testicule mais son rôle est encore inconnu. Pour le déterminer durant la gonadogenèse, j’ai généré des modèles murins de perte de fonction par le système CRISPR-Cas9. Les premiers résultats montrent des cellules somatiques apoptotiques dans les testicules de ce modèle murin. Ces études restent cependant préliminaires et les causes de ce phénotype à élucider.

In mammals, sex determination allows a bipotential organ, the gonad, to differentiate into either an ovary or a testis. NRG1 (Neuregulin 1) is a growth factor that promotes phosphorylation of target proteins. In mice, Nrg1 is required for adult fertility. Loss-of-function mutants exhibit testicular hypoplasia. Nrg1 is expressed in embryonic gonads, suggesting an early role in the formation of this organ. However this role remained to be analysed. Here I show that Nrg1 is involved in the proliferation of precursors of Sertoli cells in male. It is also involved in the establishment of the vasculature and in turn partitioning of testis cords. This phenotype is more severe in the absence of Rspo1 expression. RSPO1 signalling also enhances proliferation of precursors of Sertoli cells. This suggests an additive function between the signalling pathways controlled by Nrg1 and Rspo1 during testicular development. In female, Nrg1 mutant ovaries exhibit hypoplasia and reduced fertility. This is associated with atypical germ cells. The relevance of this phenotype on fertility remains to be determined. Mmd2 is specifically expressed in testis but its role is still unknown. To investigate Mmd2 function, I have generated loss-of-function mouse models using the CRISPR-cas9 system. Preliminary results show apoptotic somatic cells in the testes of these mice. However, the causes of this phenotype remain to be clarified.