Etude de l'implication des miARNs dans le cancer du sein triple négatif et la régulation de BRCA1.

Implication of the miARNs in sporadic triple negative breast cancer and in the regulation of BRCA1

• Auteur / Autrice : Insaf Fkih m'hamed
• Direction : Yves-Jean Bignon, Abderraouf Kenani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la sante
• Date : Soutenance le 10/12/2015
• Etablissement(s) : Clermont-Ferrand 1 en cotutelle avec Université de Monastir (Tunisie)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences de la vie, santé, agronomie, environnement (Clermont-Ferrand)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe de recherche sur les traitements individualisés du cancer - EA4677 ERTCICa
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : laboratoire d'oncologie Moléculaire au Centre Jean Perrin - Equipe de recherche sur les traitements individualisés des cancers / ERTICa
• Jury : Président / Présidente : Ahmed Masmoudi
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Yves-Jean Bignon, Abderraouf Kenani, Pierre Busson, Mounir Trimeche, Maud Privat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tissus (histologie)

Cellules

Cancer du sein

Mots clés libres

Régulation

MiARNs

BRCA1

Tissus humaines du cancer du sein triple négatif

Cellules

MicroRNAs

Regulation

BRCA1

Tissus

Human triple-negative breast cancer cells

Résumé

Dans les cancers du sein triple négatif sporadiques, BRCA1 est fréquemment inactivé au niveau transcriptionnel, et il a été rapporté que cette inactivation peut être réalisée par une méthylation du promoteur. Plus récemment, il a été constaté que BRCA1 peut également être régulée au niveau post-transcriptionnel par les microARNs. L'accumulation de preuves indique que les miARNs ont un rôle causal dans la tumorigenèse. Nos travaux se sont axés sur l'étude de l’expression et des fonctions des microARN in vitro, in silico et ex vivo.Basé sur nos résultats de profilage de l'expression, quatre miARN candidats (miR-10b, miR-26a, miR-146a et miR-153) ont été choisis comme étant potentiellement impliqués dans le développement du cancer du sein triple négatif. Des essais d'expression exogènes ont révélé que miR-10b et miR-26a, mais pas miR-146a, peuvent réguler négativement l'expression du gène BRCA1 dans les cellules cancéreuses triple négatif MDA-MB-231 et luminales MCF7, alors que miR-153 pourrait réguler négativement l'expression du gène BRCA1 uniquement dans les cellules MCF7. L'analyse in silico des données de Cancer Genome Atlas (TCGA) a confirmé que miR-146a est significativement plus exprimé dans les tumeurs du sein triple négatif par rapport à d'autres tumeurs (non triple négatif) mammaires. L’étude ex vivo a montré que le niveau élévé d’expression de miR-146a et de miR-26 est associé à l’absence des métastases ganglionnaires dans le cancer du sein triple négatif. Aussi une corrélation entre l’expression de 4 miARNs est révélée permettant l’identification de différentes voies de signalisations impliquées dans le cancer du sein triple negatif.Nos travaux fournissent des preuves de l'implication des miARNs spécifiques comme des biomarqueurs potentiels dans le développement du cancer de sein triple négatif.

In sporadic triple-negative breast cancers BRCA1 is frequently inactivated at the transcriptional level, and it has been reported that this inactivation may be brought about by promoter methylation. More recently, it was found that BRCA1 may also be regulated at the post-transcriptional level by miRNAs. Accumulating evidence indicates that miRNAs have a causal role in tumorigenesis. Our work focused on the study of microRNAs expression and functions in vitro, in silico and ex vivo.Based on our expression profiling results, four candidate miRNAs (miR-10b, miR-26a, miR-146a and miR-153) were selected as being potentially involved in triple-negative breast cancer development. Exogenous expression assays revealed that miR-10b and miR-26a, but not miR-146a, can down-regulate the expression of BRCA1 in both triple-negative MDA-MB-231 and luminal epithelial MCF7 breast cancer-derived cells, whereas miR-153 could down-regulate BRCA1 expression only in MCF7 cells. In silico analysis of The Cancer Genome Atlas (TCGA) data confirmed that miR-146a is significantly higher expressed in triple-negative breast tumors compared to other (non triple-negative) breast tumors. The ex vivo study showed that the high level expression of miR-146a and miR-26 is associated with the absence of lymph node metastasis in triple negative breast cancer. Also a correlation between the expression of the 4 miRNAs was revealed, allowing the identification of different signaling pathways involved in the triple negative breast cancer.Our work provides evidence of the involvement of specific miRNAs as potential biomarkers in breast cancer triple negative development.