Synthèse de ligands iodés en série indazole : application en imagerie TEMP des récepteurs 5-HT4 centraux

par Bao Vy Lam

Thèse de doctorat en Pharmacochimie et modélisation moléculaire

Sous la direction de Valérie Collot et de Frédéric Fabis.

Soutenue en 2015

à Caen , dans le cadre de École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) , en partenariat avec Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....) (laboratoire) et de Université de Caen. UFR des sciences pharmaceutiques (autre partenaire) .

Le président du jury était Sylvie Michel.

Le jury était composé de Valérie Collot, Frédéric Fabis, Sylvie Michel, Patricia Melnyk, Martine Schmitt, Thomas Cailly.

Les rapporteurs étaient Patricia Melnyk, Martine Schmitt.

mots clés

• Indazoles -- Synthèse (chimie) -- Thèses et écrits académiques
• Tomographie d'émission monophotonique -- Thèses et écrits académiques
• Métallation -- Thèses et écrits académiques
• Traceurs radioactifs -- Thèses et écrits académiques
• Récepteurs 5-HT4 -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Les récepteurs sérotoninergiques de type 4 (5-HT4R) jouent un rôle important dans la cognition, la mémoire et l’apprentissage ainsi que dans de nombreux troubles neuropsychiatriques tels que la maladie d’Alzheimer, la dépression ou l’anorexie. La tomographie d’émission monophotonique (TEMP) utilisant des radioligands efficaces constitue un outil prisé dans les études cliniques et la découverte de nouveaux médicaments. Aucun radiotraceur approprié des 5-HT4R n’est toutefois disponible à ce jour. En nous appuyant sur les travaux précédemment menés au CERMN, nous avons voulu développer une nouvelle famille de composés de structure indazolique pour une application en imagerie TEMP des 5-HT4R centraux. Nous avons établi une nouvelle méthode permettant la fonctionnalisation sélective en position 3 des iodoindazoles en utilisant le TMPMgCl. LiCl comme base. Cette approche a donné accès aux acides iodoindazole-3-carboxyliques, précurseurs de la synthèse des ligands ester et amide, et a été appliquée à la préparation des analogues cétoniques. Les fluoro et méthoxyindazoles ont également été synthétisés pour compléter les études de relations structure-affinité vis-à-vis des 5-HT4R. Nous avons pu développer une nouvelle chimiothèque d’indazoles diversement fonctionnalisés en un minimum d’étapes. Les 27 nouveaux indazoles synthétisés ont été évalués sur les 5-HT4R de cobaye ou humains et quatre composés présentant une affinité de l’ordre du nanomolaire pour les 5-HT4R ont été marqués à l’iode 125 puis évalués en imagerie TEMP. Malheureusement, les images obtenues avec ces radioligands n’ont pas montré de marquage spécifique.

Titre traduit

Synthesis of iodinated indazole ligands : application in spect imaging of brain 5-ht4 receptors

Résumé

The 5-HT4 receptors (5-HT4R) have been known to play important role in cognition, learning and memory as well as to be related to many neuropsychiatric disorders such as Alzheimer’s disease, depression or anorexia nervosa. Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) coupled with effective radioligands constitutes valuable tool, both in clinical studies and drug discovery. However, there isn’t any suitable 5-HT4R radiotracer untill today. Based on previous works in CERMN, we aimed at developing new iodinated indazole derivatives as brain 5-HT4R SPECT tracers. We have established a new methodology allowing selective functionalization of iodoindazoles at position 3, using TMPMgCl. LiCl as base. This approach has provided access to iodoindazole-3-carboxylic acids, precursors for the synthesis of ester and amide ligands, and has been applied for the preparation of indazole ketones analogues. Fluoro and methoxy indazoles have also been synthesized for structure-affinity relationship studies. Furthermore, we were able to easily develop a new chemical library of diversely functionalized indazoles as valuable scaffolds within a minimum of steps. 27 new indazoles have been evaluated and four compounds exhibiting nanomolar binding affinities for 5-HT4R were radiolabeled with 125I then evaluated in SPECT imaging. Unfortunately, images obtained with these radioligands were virtually devoid of specific labeling.