Développement de ligands pluriactifs d'intérêt thérapeutique et/ou diagnostique dans la maladie d'Alzheimer

par Julien Lalut

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Christophe Rochais.

Soutenue en 2015

à Caen , dans le cadre de École doctorale normande de chimie (Caen) , en partenariat avec Centre d'études et de recherche sur le médicament de Normandie (Caen ; 2008-....) (laboratoire) et de Université de Caen. UFR des sciences pharmaceutiques (autre partenaire) .

Le président du jury était Frédéric Fabis.

Le jury était composé de Christophe Rochais, Frédéric Fabis, Isabelle Berque-Bestel, Nicolas Willand, Jean-Michel Chezal, Philippe Gloanec, Patrick Dallemagne.

Les rapporteurs étaient Isabelle Berque-Bestel, Nicolas Willand.

mots clés

• Alzheimer, Maladie d' -- Thèses et écrits académiques
• Acétylcholinestérase -- Thèses et écrits académiques
• Tomographie d'émission monophotonique -- Thèses et écrits académiques

Résumé

A cause d'une intensification des phénomènes de démence sénile dans le monde, en partie due à une augmentation de l'espérance de vie de la population, l'un des grands challenges des chimistes médicinaux au 21ème siècle est la découverte de potentiels traitements et marqueurs diagnostiques pour la maladie d'Alzheimer (MA). La plus commune des maladies neurodégénératives génère un déclin progressif et irréversible des facultés cognitives (mémoire, apprentissage. . . ) par un dysfonctionnement neuronal, caractérisé principalement par la formation de plaques toxiques β-amyloïdes et d'enchevêtrements neurofibrillaires dans le cerveau. Le concept de ligands multicibles, une méthode de découverte de médicament moderne et prometteuse, est développé depuis les dix dernières années pour le traitement de pathologies avec des mécanismes complexes. Notre laboratoire a récemment rapporté la découverte d'un candidat médicament prometteur, le donécopride, un composé à la fois inhibiteur de l'acétylcholinestérase et agoniste partiel des récepteurs sérotoninergiques 5-HT4. Cette thèse s'est focalisée sur la pharmacomodulation du donécopride pour le développement de ligands multicibles avec des effets thérapeutiques et le développement de potentiels radiotraceurs des récepteurs 5-HT4 en Tomographie d'Émission Monophotonique (TEMP). Pas moins de 60 composés appartenant à différentes familles chimiques (indole, benzisoxazole. . . ) ont été synthétisés et, parmi eux, plusieurs permettent de valider la preuve de concept d'une activité duale de nos composés sur les deux cibles pharmacologiques.

Titre traduit

Development of multi-target-directed ligands with therapeutic and/or diagnostic effects in Alzheimer's disease

Résumé

Because of an intensification of the phenomena of senile dementia in the world, partly due to the increase of the life expectancy of the population, one of the greatest challenges facing medicinal chemists in the 21st century is the discovery of potential treatments and diagnostic markers for Alzheimer's disease (AD). The most common neurodegenerative disease generates a progressive and irreversible decline in cognitive function (learning, memory. . . ) by neuronal dysfunction, mainly characterized by the formation of toxic -amyloid plaques and neurofibrillary tangles in the brain. The concept of Multi-Target-Directed Ligands (MTDLs), a promising and modern drug discovery method, is developed since the past decade for treatment of disorders with complex pathological mechanisms. Our laboratory has recently described the discovery of a promising drug candidate for AD treatment: donecopride, a dual serotonin subtype 4 receptor agonist/ acetylcholinesterase inhibitor. The thesis focused on the pharmacomodulation of donecopride for the development of MTDLs with therapeutic effects and the development of potential 5-HT4 receptors Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) radiotracers. No less than 60 ligands belonging to different chemical families (indole, benzisoxazole. . . ) were synthesized and among them, several allow to validate the proof-of-concept of a dual activity of our compounds for the both pharmacological targets.