Intérêt d'une stratégie anti-métabolique pour le traitement des cancers de la plèvre et de l'ovaire : liens avec la modulation de l'activité anti-apoptotique de la famille Bcl-2
par Perrine Kafara
Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Sous la direction de Philippe Icard.
Soutenue en 2015
à Caen , dans le cadre de École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime) , en partenariat avec Biologie et thérapies innovantes des cancers localement agressifs (Caen ; 2012-2016) (laboratoire) et de Université de Caen. UFR de médecine (autre partenaire) .
Le président du jury était Marco Alifano.
Le jury était composé de Philippe Icard, Marco Alifano, Bruno Baudin, Florence Joly-Lobbedez, Hubert Lincet.
Les rapporteurs étaient Marco Alifano, Bruno Baudin.
mots clés-
Résumé
Le cancer de l’ovaire et le mésothéliome pleural malin (MPM) sont deux cancers au pronostic sombre. Leur traitement conventionnel repose sur un acte chirurgical et une chimiothérapie de première ligne associant un dérivé du platine (le carboplatine) avec un taxane (paclitaxel) ou le pemetrexed, dans le cas du mésothéliome. Toutefois, le taux de réponse complète à ces chimiothérapies est cependant faible, tandis qu’une chimiorésistance se développe chez les patient(e)s. Les nouveaux protocoles utilisés au cours des trois dernières décennies ont peu amélioré la survie globale, qui reste inférieure à 2 ans pour le mésothéliome et à 5 ans pour le cancer de l’ovaire. Ces données incitent à identifier les altérations moléculaires associées à la chimiorésistance et à trouver de nouveaux traitements soit efficaces en eux-mêmes , soit capables de surmonter la chimiorésistance. Sachant que les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, Mcl-1 et Bcl-xL, sont impliquées fortement dans la chimiorésistance de ces deux cancers, ce travail s’est focalisé sur l’inhibition de ces deux protéines par l’intermédiaire d’une stratégie visant à inhiber le métabolisme des cellules cancéreuses ayant une glycolyse accrue avec une production d’acide lactique (effet warburg). Sachant que le citrate et l’acide lipoïque inhibent ces protéines anti-apoptotiques Mcl-1 et Bcl-xL (travaux antérieurs du laboratoire), nous avons testé ces deux produits, en association sur des lignées de cancer de l'ovaire (sensibles ou résistantes au cisplatine), et sur une lignée humaine de mésothéliome pleural malin diffus, fortement chimiorésistante. Nos résultats confirment que le citrate et/ou l'acide lipoïque inhibe Mcl-1 et Bcl-xL. L’association de ces deux molécules induit une mort apoptotique importante chez les cellules ovariennes, tandis qu’elles provoquent un effet cytostatique chez la lignée mésothéliale. L'association citrate/acide lipoïque serait intéressante à étudier en clinique humaine seule ou en combinée à la chimiothérapie conventionnelle, sachant que ces deux molécules sont peu toxiques et déjà commercialisées pour des pathologies non cancéreuses.
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Titre traduit
Advantage of using an anti-metabolic strategy for the treatment of cancers of the pleura and ovarian cancer : relationship with the modulation of anti-apoptotic activation of Bcl-2 family
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Résumé
Ovarian cancer and malignant pleural mesothelioma (MPM) are two poor prognosis cancers. Their conventional treatment involves surgical excision and a first line chemotherapy with a platinum compound (carboplatin) with a taxane (paclitaxel) or pemetrexed in the case of mesothelioma. The complete response rate to these chemotherapies is low, while a drug resistance develops in the patient (s). The new protocols used over the last three decades have slightly improved overall survival, which is still less than 2 years for mesothelioma and 5 years for ovarian cancer. These data encourage identify molecular alteration associated with chemoresistance and find new treatments is effective in themselves, be able to overcome chemoresistance. Knowing that the anti-apoptotic protein of the Bcl-2 family, Mcl-1 and Bcl-XL, are heavily involved in drug resistance of these cancers, this work has focused on the inhibition of these two proteins by a strategy to inhibit the metabolism of cancer cells with increased glycolysis with said lactic acid production (Warburg effect). Given that the citrate and lipoic acid inhibits the anti-apoptotic proteins Mcl-1 and Bcl-XL (previous work of the laboratory), we tested these two products in combination on ovarian cancer cell lines (sensitive or resistant to cisplatin) and a human line of diffuse malignant pleural mesothelioma, highly chemoresistant. Our results confirm that the citrate and/or lipoic acid inhibits Mcl-1 and Bcl-XL. The combination of these two molecules induced significant apoptotic death in ovarian cells, and they cause a cytostatic effect in the mesothelial cell line. The combination citrate/lipoic acid would be interesting to be tested in human clinical single or combined with conventional chemotherapy, knowing that these two molecules have a low toxicity and already marketed for non-cancerous diseases.
