Thèse soutenue

Intérêt d'une stratégie anti-métabolique pour le traitement des cancers de la plèvre et de l'ovaire : liens avec la modulation de l'activité anti-apoptotique de la famille Bcl-2
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Auteur / Autrice : Perrine Kafara
Direction : Philippe Icard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2015
Etablissement(s) : Caen
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Normande de biologie intégrative, santé, environnement (Mont-Saint-Aignan, Seine-Maritime)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie et thérapies innovantes des cancers localement agressifs (Caen ; 2012-2016)
autre partenaire : Université de Caen. UFR de médecine
Jury : Président / Présidente : Marco Alifano
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Icard, Marco Alifano, Bruno Baudin, Florence Joly-Lobbedez, Hubert Lincet
Rapporteurs / Rapporteuses : Marco Alifano, Bruno Baudin

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le cancer de l’ovaire et le mésothéliome pleural malin (MPM) sont deux cancers au pronostic sombre. Leur traitement conventionnel repose sur un acte chirurgical et une chimiothérapie de première ligne associant un dérivé du platine (le carboplatine) avec un taxane (paclitaxel) ou le pemetrexed, dans le cas du mésothéliome. Toutefois, le taux de réponse complète à ces chimiothérapies est cependant faible, tandis qu’une chimiorésistance se développe chez les patient(e)s. Les nouveaux protocoles utilisés au cours des trois dernières décennies ont peu amélioré la survie globale, qui reste inférieure à 2 ans pour le mésothéliome et à 5 ans pour le cancer de l’ovaire. Ces données incitent à identifier les altérations moléculaires associées à la chimiorésistance et à trouver de nouveaux traitements soit efficaces en eux-mêmes , soit capables de surmonter la chimiorésistance. Sachant que les protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, Mcl-1 et Bcl-xL, sont impliquées fortement dans la chimiorésistance de ces deux cancers, ce travail s’est focalisé sur l’inhibition de ces deux protéines par l’intermédiaire d’une stratégie visant à inhiber le métabolisme des cellules cancéreuses ayant une glycolyse accrue avec une production d’acide lactique (effet warburg). Sachant que le citrate et l’acide lipoïque inhibent ces protéines anti-apoptotiques Mcl-1 et Bcl-xL (travaux antérieurs du laboratoire), nous avons testé ces deux produits, en association sur des lignées de cancer de l'ovaire (sensibles ou résistantes au cisplatine), et sur une lignée humaine de mésothéliome pleural malin diffus, fortement chimiorésistante. Nos résultats confirment que le citrate et/ou l'acide lipoïque inhibe Mcl-1 et Bcl-xL. L’association de ces deux molécules induit une mort apoptotique importante chez les cellules ovariennes, tandis qu’elles provoquent un effet cytostatique chez la lignée mésothéliale. L'association citrate/acide lipoïque serait intéressante à étudier en clinique humaine seule ou en combinée à la chimiothérapie conventionnelle, sachant que ces deux molécules sont peu toxiques et déjà commercialisées pour des pathologies non cancéreuses.