Activité pharmacologique de dérivés polyphénoliques isolés de Clusiaceae et de Calophyllaceae malaisiennes : effets régulateurs sur des marqueurs endothéliaux de l’inflammation et de l’immunité

Pharmacological activity of polyphenolic derivatives from Malaysian Clusiaceae and Calophyllaceae : regulatory effects on inflammatory and immune endothelial markers

• Auteur / Autrice : Caroline Rouger
• Direction : Pascal Richomme
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
• Date : Soutenance le 11/12/2015
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Végétal-Environnement-Nutrition-Agro-Alimentaire-Mer (Angers)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Substances d'origine naturelle et analogues structuraux (UPRES EA 921) - Laboratoire Substances d'Origine Naturelle et Analogues Structuraux (Angers)
• Jury : Président / Présidente : David Guilet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Béatrice Charreau, Marc Litaudon
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Catherine Vonthron-Sénécheau, Salvador Canigueral

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polyphénols végétaux

Anti-inflammatoires

Immunomodulateurs

Calophyllum

Emploi en thérapeutique

Clusiacées

Prévention

Rejet de greffe

Mots clés libres

Calophyllaceae

Calophyllum

Mesua

Polyphénols polyprénylés

Coumarines

Dysfonction endothéliale

Anti inflammatoires

Immunomodulateurs

Calophyllaceae

Calophyllum

Mesua

Polyprenylated polyphenols

Coumarins

Endothelial dysfunction

Antiinflammatory

Immunomodulators

Résumé

Afin d’identifier de nouveaux composés prévenant la dysfonction et l’immunogénicité des cellules endothéliales qui sont impliquées dans la survenue des rejets de greffe,nous nous sommes intéressés aux métabolites secondaires de différentes espèces de Clusiaceae et de Calophyllaceae. Tout d’abord, 4 extraits DCM de Calophyllaceae malaisiennes ont été sélectionnés sur la base d’une étude déréplicative et d’un criblage biologique anti-inflammatoire. Puis, l’étude phytochimique de l’extrait de fruits de Mesua lepidota a permis d’isoler 9 coumarines de type mammea, dont 7 constituent 2 nouvelles séries : Les lépidotols et les lépidotines. L’étude des extraits de 2 lots de feuilles de Calophyllumtetrapterum a quant à elle conduit à l’isolement de dérivés polyphénoliques distincts : Desacylphloroglucinols polyprénylés dans le lot A, dont le composé majoritaire, la tétraptérone, est un dérivé acide original, et des pyranochromanones acides dans le lot B, dont un nouveau dérivé appelé acide tétraptérique. Le même protocole appliqué à l’extrait de feuilles de Mesuaassamica a montré que les fractions cytotoxiques sont riches en xanthones, tandis que les fractions anti inflammatoires renferment des coumarines de type mammea. Parallèlement à ces études phytochimiques, un panel de polyphénols représentatifs des classes chimiques retrouvées dans les Clusiaceae et les Calophyllaceae ont été évalués pour leurs effets sur divers marqueurs endothéliaux de l’inflammation et de l’immunité. Il apparaît ainsi que les coumarines de type mammea et la guttiférone J, une benzophénone polyprénylée, inhibent significativement l’expression de VCAM-1 ainsi que des molécules HLA de classe II, HLAE et MICA.

In order to identify new compounds preventing endothelial cells dysfunction and immunogenicity which are involved in the emergence of graft rejection, the secondary metabolites of different Clusiaceae and Calophyllaceae specious were investigated. Firstly 4DCM extracts originating from Malaysian Calophyllaceae specious were selected through a dereplication analysis combined with an anti-inflammatory screening. Then, the phytochemical study of the fruits extract of Mesualepidota allowed us to isolate 9 mammea coumarins, among which 7 represent 2 novel series, i.e. lepidotols and lepidotins. The phytochemical study of 2 different batches of Calophyllum tetrapterum leaves led to the isolation of distinct polyphenolic derivatives : polyprenylated acylphloroglucinols were identified in batch A, with the major compound, tetrapterone, as a new acid derivative, whilst chromanone acids were identified in batch B, including a new derivative named as tetrapteric acid. The same protocol applied to Mesuaassamica leave extract showed that cytotoxic fractions were rich in xanthones whereas anti-inflammatory fractions contained numerous mammea coumarins. Along with these phytochemical studies, a panel of polyphenols representative of the chemical classes generally identified in Clusiaceae and Calophyllaceae specious were evaluated for their effects on various endothelial markersof inflammation and immunity. Mammea coumarins and guttiferone J, a polyprenylated benzophenone, appeared to significantly inhibit the expression of VCAM-1 as well as that of HLA class II molecules, HLA-E and MICA.