Le déclin cognitif dans la maladie d'Alzheimer

par Maria Soto Martin

Thèse de doctorat en Epidémiologie

Sous la direction de Fatemeh Nourhashemi.

Soutenue en 2014

à Toulouse 3 .

mots clés

• Alzheimer
• Déclin cognitif
• Déclin cognitif rapide
• Pronostic
• Perte de poids
• Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'Angiotensine
• Troubles de la cognition -- Pronostic (médecine)
• Alzheimer, Maladie d'

Résumé

Les travaux sur l'histoire naturelle de la maladie d'Alzheimer (MA) ont souligné que le mode et la vitesse du déclin cognitif au cours de la maladie étaient très variables selon les patients. L'étude des patients ayant un déclin cognitif rapide (DCR) mérite une attention particulière en raison de leur prévalence non négligeable et de leur pronostic plus péjoratif. En pratique clinique, c'est important de repérer les patients à risque de DCR le plus précocement possible afin d'anticiper une prise en charge plus adaptée pour ce groupe des patients. En l'absence de traitements curatifs, les enjeux de la recherche épidémiologique dans la MA sont essentiellement basés sur la prévention et le ralentissement de son évolution. Objectifs : Ce travail de thèse comporte deux objectifs généraux : 1) étudier le déclin cognitif rapide dans la MA: pronostic, définition, trajectoire et facteurs de risque ; 2) étudier des facteurs modifiables du déclin cognitif faciles à implémenter dans la pratique clinique: la perte de poids et le traitement par les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'Angiotensine (IECs). Méthodes : Afin de répondre à ces objectifs, deux populations des patients atteints d'une MA à un stade léger à modéré ont été étudiées à l'issue de la cohorte Française REAL. FR et de la cohorte européenne ICTUS. Résultats : Les résultats majeurs de ce travail de thèse sont que les patients ayant un DCR, définit par une perte de = 4 points au MMSE durant 6 mois, présentent une augmentation significative du risque de mortalité (HR = 5,6, 95% CI 2,0-15,9), d'institutionnalisation (HR = 3,8, 95% CI 1,8-8,1) et de perte d'autonomie fonctionnelle (HR = 1,6, 95% CI 1,2-2,3) à 18 mois de suivi. Deux types de profils parmi les patients ayant un DCR ont été identifiés : 1) ceux avec un DCR " persistant " dans le temps (12%) et 2) ceux avec un déclin cognitif " réversibles " (21%). Le cluster " déclineurs rapides persistants " présente une perte annuelle de 5,5 points au MMSE. Les variables associées à un risque accru de DCR sont liées au mode de vie (seul à domicile), à un statut cognitif et fonctionnel plus altérés à l'inclusion et à l'absence d'hypertension. Dès le stade léger du déficit, tous les items de l'ADAS-cog explorant le langage (HR =2,8, 95%IC =1,7-4,5) sont des facteurs prédictifs indépendants d'un DCR de même que les items " Exécution d'ordres" (HR=1,9, 95%IC =1,9-4,3) et " Praxies constructives " (HR=2,8, 95%IC =1,9-4,3) à 2 ans de suivi. Ces résultats ont permis de distinguer un profil d'atteinte cognitive particulière prédictif d'un DCR. Ces résultats suggèrent que les patients atteints d'une MA avec DCR pourraient presenter une forme particulière et distincte de MA. Les résultats répondant au deuxième objectif général de ce travail de thèse démontrent que la perte de poids est un facteur prédictif de DCR (HR= 1,58, 95%IC = 1,14-2,21) et que la consommation des IECs est associée, indépendamment de la hypertension, à un moindre déclin cognitif à 4 ans de suivi par rapport aux ceux qui n'en ont jamais consommés (-7,5 points au MMSE ± 0,9 vs. -9,7 ± 0,4; p = 0,03).

Titre traduit

Cognitive decline in Alzheimer's disease

Résumé

The rate of cognitive decline in Alzheimer's disease (AD) varies considerably between individuals. The assessment of how rapidly the disease is progressing has important implications in clinical practice and for care planification, since patients presenting with rapid cognitive decline (RCD) are frequent and have a poorer prognosis. Therefore, their early identification is essential. In the absence of a curative treatment for AD, the current challenge of the epidemiologic research is based on the prevention and on slowing down the progression of the disease. Objectives: This thesis has two general aims: 1) To study RCD in AD: prognostic, definition, trajectory and risk factors and a psychometric profile. 2) To study potential modifiable factors in affecting cognitive decline, and easy to be implemented in clinical practice: weight loss and the treatment by angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACE-Is). Methods: In order to answer to our objectives, two populations of mild to moderate AD community-dwelling patients have been assessed from the multicenter French cohort REAL. FR and the multicenter European cohort ICTUS. Results: The main results of the this work are that patients with a RCD, defined as a loss of = 4 points in MMSE during 6 months, showed a significantly increased risk of mortality (HR = 5. 6, 95% CI 2. 0-15. 9), risk of physical decline (HR = 1. 6, 95% CI 1. 2-2. 3) and institutionalization (HR = 3. 8, 95% CI 1. 8-8. 1) at the 2-year follow-up. Two types of profile of patients with RCD (~30%) have been identified: 1) those classified as either "temporary" (~21%) and 2) those as "continuous" (~12%). The cluster " continuous rapid decliners " presented a yearly loss of 5,5 points in MMSE. Living alone, lower cognitive level at entry into the study, greater loss of autonomy and the absence of hypertension were associated with a higher risk of RCD. Early language impairments assessed by ADAS-cog sub-scales are predictors of future RCD (HR =2,8, 95%IC =1,7-4,5), as well as for "Commands" (HR=1,9, 95%IC =1,9-4,3) and "Constructional praxis" (HR=2,8, 95%IC =1,9-4,3) at 2 years of follow-up. These results allowed identifying a particular psychometric profile of RCD. All these previous results could suggest that AD with RCD represent an AD sub-type with a distinct entity. The main results of the second part of this thesis show that weight loss is an independent predictor factor of RCD (HR= 1,58, 95%IC = 1,14-2,21) and that the use of ACE-s is associated, independently of hypertension at each visit, with a slower cognitive decline: participants who had continuously or intermittently used ACE-Is had a significant difference in 4-year MMSE decline from those who had never used ACE-Is (-7,5 points au MMSE ± 0,9 vs. -9,7 ± 0,4; p = 0,03).